目前细菌耐药性问题是当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题。年《新英格兰杂志》提出了优化抗菌治疗的概念。在年IDSA指南中就指出：根据患者临床特点、感染病原菌、部位以及药物的药动学/药效学（PK/PD）特点进行剂量优化，是抗生素管理的重要部分。近年来，抗菌药物的PK/PD研究迅速发展，逐渐成为优化抗菌药物使用的基石。
一
PK/PD基本概念和理论
1、药代动力学（PK）：主要研究药物在体内的经时变化规律，用数学模型来阐明药物在体内的分布、数量（或浓度）与时间的关系，主要包括Cmax，AUC等，见图1。2、药效动力学（PD）：主要研究药物效应随给药时间和浓度变化的动力学过程。主要参数通常以抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度(MIC)来描述。3、PK/PD主要参数：PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数。PK/PD的主要参数有：（1）TMIC，即血药浓度大于MIC的持续时间；（2）Cmax/MIC，即抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与MIC的比值；（3）AUC/MIC，即用药时曲线下面积（AUC）与MIC的比值。
二
抗菌药物分类
根据PK/PD理论，将抗菌药物分为三类：时间依赖性抗生素后效应（Post-antibioticeffect,PAE)短或无抗菌药、浓度依赖性、时间依赖性但PAE较长药物（如表1所示）。1、时间依赖性抗菌药物当药物浓度达到MIC值的4倍时，抗菌作用饱和，即使再增加药物浓度也不会增加抗菌作用。此类药物PAE较短，例如β-内酰胺类药物，对革兰阳性菌有1～3h的PAE，而对革兰阴性菌，除碳青霉烯有最长2h的PAE外，其余药物缺乏PAE。此类药物浓度维持在MIC值以上的时间越长，抗菌效果就越好，和药物临床疗效相关的参数是％TMIC。一般青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类的目标T＞MIC分别至少占给药间隔时间的40%、50%、30%。2、浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物，有较长的PAE。药物浓度越高，杀菌速度和程度越大，临床可以大剂量长间歇给药。AUC0-24/MIC和Cmax/MIC是预测疗效的主要指标，对每日一次给药者，该参数可简化为Cmax/MIC。3、时间依赖型但PAE较长的药物该类药物虽然属于时间依赖型药物，但是具有较长的PAE,疗效与AUC/MIC相关。代表药物为阿奇霉素和万古霉素。表1各种抗菌活性模式抗菌药物的PK/PD特征
三
PK/PD理论在优化抗感染治疗中的应用
1、抗菌药物选择基于PK/PD理论，利用群体概率(MonteCarlo)的方法对各种抗菌药物治疗某种感染的成功几率进行比较，可为临床药物选择提供依据。该方法计算药物在特定给药方式下获得目标PK/PD值的几率(PTA)，PTA越高则治疗获得成功的机会越大。医院肺炎细菌耐药监测与患者药代进行的MonteCarlo模拟结果，比较了临床常用药物对HAP感染病原治疗获得成功的PTA，可以从中看出各种药物优劣（见表2）。表2治疗HAP常用药物不同给药方案的MonteCarlo模拟法PTA2、优化给药方案在时间依赖性抗菌药物中，有些具有明显的PAE，此类药物有很小的浓度依赖性杀菌作用，给药间隔可适当延长，如碳青霉烯类、阿奇霉素、糖肽类等。碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对静止期和繁殖期细菌均有强大的杀菌作用，PAE也较长，临床给药时可采取每天1-2次给药方案。另外，延长给药时间或者持续静脉输注可以得到更高的％TMIC。一项前瞻性多中心研究发现，对重症患者采用间断输液有20%的患者％TMIC未能达标，把哌拉西林、美罗培南等抗生素每次给药时间延长为3小时静脉持续输注，％TMIC分别从58%和50%上升到98%和81%,可以取得更好的抗菌效果。亚胺培南0.5gq6h和1gq8h的％TMIC相近，抗菌效果相似，但是前者比后者每天少用了1g药量。对于浓度依赖性抗菌药物，其杀菌作用取决于药物的Cmax，提高Cmax可增强临床疗效，但切记勿超过最低中毒剂量，如氨基糖苷类，有研究表明，氨基糖苷类药物每天1次足量给药，不仅能达到很好的治疗效果，还可防止细菌耐药产生，毒副作用也明显低于分次给药。3、指导耐药菌治疗对于多重或泛耐药细菌感染目前缺乏有效的治疗方案，碳青霉烯类耐药肠杆菌(CRE)广泛耐药，替加环素和多黏菌素疗效也不十分理想。临床观察发现联合美罗培南的治疗方案中，如果美罗培南对CRE的MIC在4、8和16mg/L时，患者生存率分别达到87％、75％和65％，提示碳青霉烯类在治疗耐药性较低的CRE具有一定价值。有关碳青霉烯类治疗CRE感染的PK/PD研究显示，一般情况下，碳青霉烯类治疗细菌感染需要的目标TMIC为30％，严重感染可能需要提升到40％～50％，如果临床选择MIC值较低的CRE感染者，提高用药剂量同时延长药物输注时间，就可能使其目标TMIC达到预期，获得治疗效果。此相关共识也推荐对于CRE感染，如果碳青霉烯类MIC≤8mg/L(甚至有推荐≤16mg/L)，可以加大剂量，采取缓慢输注的方法，再联合其他抗菌药物，取得治疗效果。综上所述，PK/PD理论可以用于指导临床抗感染治疗中抗菌药物的选择，在保证抗感染效果的同时降低用药剂量，减少毒副作用发生，优化抗感染治疗方案，降低抗生素耐药发生，对于耐药菌感染的治疗同样具有指导意义。
作者简介
郭卉教授天津中医院肝胆科主任主任医师硕士生导师
中华中医药学会肝胆病分会第二届委员会常委
中华中医药学会感染病分会第六届委员会常委
中国医师协会中西医结合医师分会第二届肝病专业委员会常委
中国中药协会第一届肝病药物研究专业委员会常委
全国疑难及重症肝病攻关协作组第四届全国委员
医院学会肝病专业委员会脂肪肝与酒精肝学组委员
医院肝病医疗联盟肝衰竭与人工肝专业委员会常委
天津市中西医结合学会第六届肝病专业委员会主任委员
天津市中西医结合学会第一届感染性疾病专业委员会副主任委员
天津中医药学会第二届消化疾病专业委员会副主任委员
天津中医药学会第三届内科专业委员会常委
天津医学会肝病学分会第四届委员会常委
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会胸部肿瘤诊疗专家委员会常委
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