耐药肺炎支原体感染的抗生素治疗进展
肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae，MP）是介于细菌和病毒之间的能在无生命培养基中生长繁殖的最小原核微生物，缺乏细胞壁，是儿童和青少年社区获得性肺炎的常见病原体。四季均可发病，以秋、冬季为多，感染可在小范围，如学校、社区、夏令营内引起流行和暴发。MP肺炎（Mycoplasmapneumoniapneumoniae，MPP）是MP感染的常见疾病，在《儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）》中指出：MP是5～15岁儿童社区获得性肺炎的常见病原，发病率为10％～30％，MP感染率为9.6％～66.7％，每隔3-8年可发生一次地区性流行。
治疗MP感染的药物主要包括大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类抗生素。四环素类药物如米诺环素、多西环素可引起牙齿着色及牙釉质发育不良，可能抑制婴幼儿骨骼生长，在妊娠后期及8岁以下儿童中禁止使用；喹诺酮类可引起软骨发育异常，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，18岁以下青少年慎用。因此对于MP感染，大环内酯类药物是首选。
自年日本首次分离到对大环内酯类抗生素耐药的MP后，中国、法国、美国、德国等相继报道了在儿童及成人临床标本中分离得到对大环内酯类抗生素耐药的MP。德国报道MP的耐药率为3％；日本的研究显示年至年MP的耐药率从5％增至30％以上；我国儿童MP的耐药率＞80％，成人MP耐药率约为69％。近年来，多篇文章报道大环内酯类抗生素耐药MP感染（macrolideresistantMycoplasmapneumonia，MRMP）导致原有大环内酯类抗生素治疗有效率下降，且发热时间、咳嗽时间均长于敏感MP感染患儿。目前对于MRMP的治疗，主要有抗生素治疗、免疫治疗和中医中药联合治疗。现主要从抗生素作用机制、体外药敏试验及目前临床应用进展进行介绍。
一、抗生素的作用机制
MP是原核细胞型微生物，因为其结构缺乏细胞壁，所以对作用于细胞壁的抗生素，如β-内酰胺类药物固有耐药，而对抑制微生物蛋白质合成的大环内酯类抗生素，及作用于DNA旋转酶的喹诺酮类抗生素和抑制微生物蛋白质合成的四环素类抗生素敏感。
1．大环内酯类抗生素的作用机制及耐药机制大环内酯类抗生素属抑菌剂，通过结合于核糖体50s亚基的转肽酶中心与肽输出通道之间的部分，机械性阻塞通道而抑制肽的延伸，抑制病原微生物蛋白质的合成而发挥抑菌作用。在核糖体上的结合位点由23SrRNA结构域V的核苷酸组成，其中位、位为主要组成部分。同时大环内酯类抗生素还抑制核糖体50S亚基的组装，导致有功能的核糖体数量下降，细菌蛋白合成能力下降，细菌生长受抑。耐药机制主要为（1）靶位改变：基因突变或甲基化；（2）主动排外；（3）药物灭活。目前对于MRMP耐药的研究主要为结合位点的点突变，其中大环内酯类抗生素作用位点核糖体50S亚基23SrRNA结构域V区基因的点突变，尤其是位和位的点突变，可能是引起MP对大环内酯类抗生素耐药的主要机制。大环内酯类抗生素作用靶位见下图。
大环内酯类抗生素的作用靶位
2．四环素类抗生素的作用机制及主要耐药机制四环素类抗生素是一族具有氢化并四苯母核的抗生素，通过结合到原核生物核糖体30S亚基，阻止氨酰-tRNA进入核糖体A位点，导致肽链的延伸受阻而使蛋白质无法合成。四环素有6个核糖体结合位点（Tet-l～6）。其中Tet-1于16SrRNA，被认为是四环素发挥作用最主要的位点。
目前细菌对于四环素耐药的机制主要有2种：（1）外排泵主动外排四环素；（2）合成核糖体保护蛋白将四环素从30S亚基上释放。此外还有16SrRNA的改变、细菌固有外排泵的改变。年在四环素、米诺环素和多西环素的诱导株中，发现16SrRNA分别存在GA和TC的点突变。但对于儿童来说，四环素类易于形成期的牙齿及骨骼中的沉积钙相结合，使牙齿出现黄染，釉质发育不全，并易发生龋齿，更可抑制婴幼儿骨骼生长，故8岁以下儿童基本不用，目前临床上未分离到四环素类耐药MP菌株的报道。
3．喹诺酮药物的作用机制及主要耐药机制喹诺酮类抗生素是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗生素，对细菌DNA回旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用。喹诺酮类抗生素的作用机制是直接抑制病原体DNA的复制而起杀菌作用。抗生素直接穿透细胞壁上的外膜孔道蛋白，到达细胞质，药物的主要作用靶位酶是DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，通过形成喹诺酮类药物-DNA-酶复合物而抑制酶反应，即在ATP参与下，DNA回旋酶与松弛双链DNA结合，将双链DNA断开，单链暴露，药物与断开的单链区结合，并使该断端锁定，阻止另一链翻转，DNA回旋酶难以发挥功能，从而使DNA复制停止，导致mRNA与蛋白质合成失控，起到杀菌作用。喹诺酮类对MP的作用主要表现在对其DNA回旋酶的抑制，从而影响DNA的复制、转录及表达。病原菌对喹诺酮类药物产生耐药性的主要机制：（1）靶酶的变异，主要是DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，使药物与靶酶的亲和力降低；（2）药物主动外排机制。由于喹诺酮类抗生素对未成年动物的软组织损害，导致软骨病，儿童基本不用。目前临床未见有关儿童分离到喹诺酮类耐药MP株的报道。在成人方面有体外诱导得到耐药株的报道。
综上，由于儿童自身发育特点及用药限制，目前对于MP感染的主要治疗药物为大环内酯类抗生素，对于MP耐药株的报道也主要集中于对大环内酯类抗生素的耐药方面。
二、各类抗生素对MP敏感株及耐药株的最小抑菌浓度（MIC）支原体本身缺少细胞壁，一些影响细胞壁合成的抗生素，如青霉素类、头孢类对MP无效。影响蛋白及核酸合成的抗生素如大环内酯类、四环素类及喹诺酮类有效。近年来全球报道的MRMP不断增多，且大环内酯类抗生素对MRMP的MIC值有所升高，导致原有效抗生素效用下降，临床治疗出现困难。四环素类及喹诺酮类抗生素对MRMP的MIC值无明显变化，理论上提示对于MRMP，四环素类及喹诺酮类药物有一定的治疗效果。大环内酯类抗生素、四环素类及喹诺酮类抗生素对MP敏感株及MRMP的体外药敏试验结果，见表1～3。
三、MRMP的治疗
MPP是自限性疾病，使用抗生素可缩短病程，减少并发症的发生。对MP有效的药物主要有大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类及喹诺酮类，目前分离的耐药株主要是对大环内酯类抗生素耐药。儿童处于生长发育期，四环素类、氨基糖甙类及喹诺酮类抗生素的应用受到限制。目前对于MRMP的治疗，8岁以上儿童可应用米诺环素和多西环素。有学者报道应用阿奇霉素-米诺环素转换疗法对MRMP有良好效果。日本Okada等报道，对于MRMP感染，大环内酯类抗生素并不是第一选择，8岁以上儿童，米诺环素及多西环素的应用，可以有效缩短病程，减轻病情。年Kawai等报道，例MRMP患儿应用米诺环素的临床疗效优于妥舒沙星及大环内酯类抗生素，并建议将米诺环素作为8岁以上儿童MP感染的首选药物。年Lung等在对年至年MPP的研究中发现，70％的MPP为MRMP，多西环素在治疗MRMP相关的社区获得性肺炎好于大环内酯类抗生素，且可在24h内起效。综上所述，四环素类抗生素米诺环素和多西环素对8岁以上儿童的MRMP有良好的效果。
年至年日本的Okada等和Kawai等分别报道，对于MRMP，喹诺酮类抗生素妥舒沙星有良好效果。国内学者报道激素冲击联合丙种球蛋白，加用莫西沙星对MRMP导致的重症肺炎有效。以上研究均提示喹诺酮类抗生素对MRMP有良好效果，由于喹诺酮类抗生素潜在的软骨发育影响，喹诺酮类抗生素目前仅仅是在“无药可用”情况下的尝试。
目前对于MRMP，如何合理用好抗生素将是我们面临的挑战。大环内酯类抗生素治疗不顺利的8岁以上患儿可选择米诺环素和多西环素。＜8岁的患儿，目前尚无理想的抗生素选择，喹诺酮类抗生素有一定的效果，由于药物的不良反应，仅是“无药可用”情况下的选择。对于MRMP引起的重症和难治病例在合理应用抗生素基础上，要北京中科白癜风医院爱心公益儿童白癜风的饮食症状是怎样
转载请注明：http://www.niaoluganrana.com/zlzy/1738.html
当前位置： 支原体尿路感染 > 中医支原体尿路 > 耐药肺炎支原体感染的抗生素治疗进展
