降钙素原介于证据和关键问题之间

脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍。它代表了全球主要的医疗保健问题之一。不幸的是，脓毒症的诊断由于许多原因而具有挑战性，包括缺乏足够灵敏和特异的诊断测试。当发现降钙素原（PCT）时，认为它可能成为鉴定脓毒症患者的最佳方法。从现有文献的证据来源来看，现在很清楚，PCT在区分成人的全身性炎症反应综合征的感染性和非感染性以及分层发病率和死亡风险方面的作用是有限的。不过，PCT的确定可能是诊断迟发性新生儿脓毒症的有用工具，细菌性脑膜炎和其他形式的器官相关细菌感染，最重要的是，它可用于指导危重患者的抗生素管理。但是，仍然需要明确定义这种PCT测试应用的真正影响。实验室应仅向重症监护病房（有助于决定是否继续使用抗生素）和儿科病房提供不受限制的PCT测试。

介绍

脓毒症定义为由宿主对全身感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的最严重阶段，其死亡率由明显的潜在循环和细胞代谢异常引起。无论脓毒症和感染性休克是主要的医疗保健问题，影响到全世界每年20至30万人随着疾病的严重程度，死亡率从10％-60％。

脓毒症治疗的效果与时间密切相关。如果在临床表现后1小时内使用抗生素，则患者的生存机会将最大化，并且抗生素使用时间的每延迟一小时都会导致脓毒性休克的死亡率显著增加。遗憾的是，在大多数情况下，很难在临床上区分由感染引起的器官功能障碍的患者和其他原因引起的全身性炎症反应综合征（SIRS），该患者可能会从早期抗生素治疗中受益，而感染会从早期抗生素治疗中受益。如今，用于细菌性脓毒症的标准诊断工具是血液培养，不幸的是，血液培养需要数小时才能产生结果，重要的是，在约40％的病例中尚无定论。另一方面，就药物毒性和细菌耐药性而言，有必要在对所有怀疑患有脓毒症的患者进行积极和早熟的抗生素给药以及与不必要的抗生素治疗相关的可能危害之间找到平衡。因此，多年来，迫切需要找到一种足够敏感和特异性的实验室生物标志物，以区分非感染性SIRS和脓毒症。这些生物标记物之一无疑是降钙素原（PCT）。由于将其用作临床生物标志物存在许多关键和未解决的问题，因此在本综述中，我们旨在强调和讨论自发现以来25年中产生的科学证据可提供的主要结果。

2PCT的生化和生物学

PCT是降钙素基因相关肽-淀粉样蛋白-降钙素-肾上腺髓质蛋白家族的成员。它由个氨基酸（MW，14kDa）组成，是降钙素激素的前体。PCT基因（CALC-1）位于11号染色体上，编码由25个氨基酸的初始信号序列组成的个氨基酸的前激素，在蛋白质翻译后立即降解。PCT序列包括PCT氨基末端区域，降钙素区域和称为降钙素原的羧基末端区域。在正常情况下，CALC-1几乎全部由神经内分泌甲状腺C细胞表达，而产生的PCT储存在高尔基体中，证明在血流中发现非常低的浓度是合理的。在全身性感染期间，CALC-1上调并因此在生物体的所有细胞中表达，导致循环中PCT释放量升高。许多炎性细胞因子促进的上调CALC-1，除了干扰素γ，从而降低CALC-1表达，因此导致较低的PCT浓度在病毒感染中发现。

PCT的半衰期为?22–29h，在细菌感染期间，其水平在发病后4h开始上升，并在12至24h达到峰值，比C反应蛋白（CRP）更早，CRP在2-3天。重要的是要注意，在生命的前三天内，新生儿的PCT浓度会显著升高，其后几天的浓度会恢复到成年人的PCT。此外，可以在其他情况下提高PCT，例如多发性创伤，甲状腺髓样癌和中暑。Barassi等研究了PCT的生物学变异性，估计个体内CV为16％，个体间CV为22％。正如其代谢调控所预期的那样，分析物的个体间变异性相对较高，而个性化指数却较低，这暗示使用基于人群的参考区间或决策来解释单个PCT结果可能不充分。通过在受试者中进行连续测量以检测高于参考变化值的浓度变化，可以更好地解释结果，这表示来自同一人的两个连续结果之间所需的差异是显著不同的。

3PCT对细菌感染诊断价值

3.1成人细菌血症和脓毒症

多年来，为了确定PCT作为成人菌血症和脓毒症标志物的诊断准确性，已经进行了大量的观察研究。然而，缺乏有效的诊断金标准来比较结果，受试者选择偏倚，在最佳临界值上缺乏共识，登记人群的异质性以及PCT检测方法缺乏标准化，这些都导致了冲突。这些研究的结果令人困惑。许多作者试图通过进行荟萃分析来获得改善的统计能力的结果。从表1可以看出，所有荟萃分析都给出了基本相似的结果。PCT的诊断准确性（由摘要接收者工作特征曲线（SROC-AUC）下方的区域表示）从未达到90％，除非Ren等人进行了研究，其中仅包括成年患者（烧伤受害者）的一个非常特定的亚组，而结果由后来的Cabral等人进行的类似荟萃分析未得到证实。合并的敏感性和特异性未超过80％，阳性和阴性似然比（如果有）对PCT结果对临床决策的影响均显示出中度影响。奇怪的是，尽管结果非常相似，但不同研究者的结论却是相反的，这表明数据解释可能存在偏差。诊断准确性研究的大多数荟萃分析都给出了肯定的结论，并且大多数包含一种过度解释的形式。正如McGrath等人所强调的那样，这可能会导致对测试性能以及错误的临床决策和建议的过分乐观。总体而言，这些数据表明，在混合人群和特定亚组（例如重症监护病房（ICU）或急诊科（ED））中，单一PCT测量对于鉴别患有菌血症和脓毒症的患者具有中等诊断性能。

3.2新生儿脓毒症

PCT在诊断新生儿脓毒症方面似乎具有类似的性能。Vouloumanou等人的荟萃分析。包括针对名患者的16项研究，发现合并敏感性和特异性分别为81％[95％置信区间：74-87％]和79％（69-87％），SROC-AUC为0.87（95％CI：0.84-0.90），正和负似然比分别为3.9（95％CI：2.5-6.0）和0.24（0.17-0.34）。正如PCT值都在早产儿和足月新生儿[生命的最初72小时期间增加生理学，这可能会使标记的解释复杂化，作者进一步对检索到的研究进行了分析，将其分为早起（出生后72小时内）和晚发新生儿脓毒症两个亚组。PCT对晚发性脓毒症的诊断准确性分析包括五项研究（例患者）。该组的PCT合并敏感性（95％CI：73–97％）显著高于早发组（95％CI：68–82％），因此特异性也很高，晚期发作组为88％（95％CI：72–96％），早期发作组为76％（60–87％）。迟发组的SROC-AUC为0.95（0.93-0.97），早发组仅为0.78（0.74-0.81）。迟发组的正和负似然比分别为7.7（3.1-18.9）和0.11（0.04-0.31），以及3.2（1.8-5.7）和0.32（0.23-0）在早发组中。因此，尽管已有的研究数量有限，但对于晚期发作（72h）脓毒症的新生儿，PCT的诊断准确性似乎要高于早期发作脓毒症的新生儿。关于这个话题，基耶萨等指出需要进行更高质量的研究，以提供更可靠的信息，以指导有关化脓性新生儿管理中PCT测试结果的使用和解释的决策。特别是在患有早发型脓毒症的新生儿中，这是正确的，因为尚不清楚如何在生命的头72小时内解释PCT浓度。在现有研究中似乎可能产生偏见的特征包括选择目标人群和招募合格受试者的方法，对新生儿脓毒症的诊断（或排除）参考标准的描述及其依据以及本研究进行过检查的人群（研究时间，临床和人口统计学特征，疾病严重程度评分的分布等）。

3.3细菌性脑膜炎

像脓毒症一样，急性脑膜炎的细菌性和非细菌性起源之间的迅速区别是至关重要的，以便尽快开始适当的治疗并降低与该病症相关的发病率和死亡率的高风险。然而，对于脓毒症和非感染性SIRS，两种形式的急性脑膜炎具有许多临床特征，使得鉴别诊断颇具挑战性。目前，细菌性脑膜炎的诊断标准是结合临床特征和对血清（包括CRP）和脑脊液进行实验室检查的结果。然而，这些测试的特征在于敏感性和特异性不足。因此，进行了研究以研究PCT区分急性细菌性和非细菌性脑膜炎的能力。这些研究已包括在最近的两项荟萃分析中。Vikse等分析了9项主要研究，包括名成年患者，而Wei等人分析了22项研究，总计例患者，其中包括8项纳入儿科人群的研究。两次荟萃分析的结果总结在表2中。总体而言，如SROC-AUC接近1.00所示，PCT在区分细菌性脑膜炎和其他形式的脑膜炎方面似乎具有出色的鉴别能力。

3.4尿路感染患儿肾实质受累的预测

PCT一个有趣的，鲜为人知的应用是将儿童的急性肾盂肾炎与下尿路感染（UTI）区别开来。Mantadakis等人的荟萃分析回顾了例患者的10项研究。通过排除两项低质量研究，检测到肾实质受累的PCT阳性（0.5μg/L）的比值比（OR）为26.7（95％CI：10.3–69.4）。这些数据表明，PCT具有预测尿路感染儿童肾实质受累的令人满意的准确性。这是令人感兴趣的，因为它可以减少证明肾实质受累或评估UTI患儿肾损害的进展所需的昂贵，繁琐和辐射的程序。

最近的一项研究表明，采用PCT，尿液分析和嗜中性白血球计数的多标记方法有可能排除年龄≤60天的高热婴儿的严重细菌感染，包括泌尿道感染，菌血症和脑膜炎。极高的阴性预测值[99.6％（95％CI：98.4-99.9）]。但是，这些数据需要进一步验证。

4PCT用于脓毒症患者的预后评估

PCT的预后能力已经主要在脓毒症的成年患者中进行了评估。但是，与使用PCT诊断脓毒症的情况一样，现有的证据并不支持将PCT值作为评估患者预后的单一标志物，尽管该测量可能与其他临床特征相关联。Arora等报告脓毒症的幸存患者与非幸存患者的PCT浓度显著降低，但没有提供有关PCT预测死亡率的功效的任何数据。Liu等人的荟萃分析报告的SROC-AUC为0.77（95％CI：0.73-0.80），对于通过一次PCT测量进行死亡率预测的敏感性和特异性分别为0.76（0.67-0.82）和0.64（0.52-0.74）。标记物的总体预后能力低。Schuetz等人获得了更可观的结果，他发现严重脓毒症患者的28天全因死亡率显著较高（危险比：2.05；95％CI：1.30–3.24），其基线至第4天的PCT值降低了80％治疗。

5PCT用于抗生素管理

显然，不能将PCT用作诊断脓毒症或预测重症患者死亡风险的单一标志物之后，重点便转向使用PCT作为指导这些患者抗生素治疗的开始和终止的标志物。对于患有严重细菌感染的患者，延长抗生素治疗的主要问题无疑是产生微生物耐药性和药物毒性作用的风险。抗生素应仅对具有真正细菌感染过程的患者应用，并在感染得到控制后立即停止使用，从而减少了药物暴露的时间，从而对患者产生积极影响并降低了机构的成本。

年，Christ-Crain等人发表了第一项研究，探讨了PCT指导的治疗对抗生素使用的影响。研究表明，基于PCT浓度的抗生素给药可显著减少处方抗生素，治疗持续时间，每位患者的抗生素费用以及每天随访一次的抗生素使用量。最近，Schuetz等人回顾了现有文献，发现有26项关于PCT指导治疗对急性上，下呼吸道感染（RTIs）效果的试验的结果，占12个不同国家的名患者的报道。在这些试验中，有13项在ICU中进行，11项在ED中进行，两项在基层医疗机构中进行。在荟萃分析中，发现PCT指导的抗生素治疗与减少抗生素处方（调整后的OR：0.27、95％CI：0.24-0.32），与抗生素相关的不良反应（调整后的OR：0.68，95％CI：0.57–0.82）和抗生素治疗的持续时间（天数差异：-1.83，95％CI：-2.15至-1.5）。此外，事实证明，PCT指导的治疗是安全的，因为在PCT组中住院时间没有增加，患者的30天死亡率略有降低。这项荟萃分析的数据在年版的Cochrane评价中作了报道，标题为“降钙素原在急性呼吸道感染中启动或终止抗生素”和在《美国医学会杂志》上发表的临床证据简介。

尽管有大量证据表明PCT指导的抗生素管理是有效的，但存在一个重要的局限性：大多数已发表的试验主要在欧洲和中国进行，通常是同一批人进行；因此，不能将结论推广到全球范围内抗生素应用方法可能有很大不同的其他人群。美国传染病学会（IDSA）在年指南中指出了实施抗生素管理计划的问题。该指南建议使用连续的PCT测量来帮助减少ICU中的抗生素使用，但强调针对美国（US）机构的推荐强度较弱，并且有中等质量的证据支持。

PCT指导的抗生素治疗研究的另一个局限性在于严格控制的试验条件，这与“现实生活”中看到的情况相反。年完成了一项研究，旨在验证在现实生活中较低RTI情况下PCT指导的抗生素治疗的有效性。结果表明，PCT算法可以有效减少抗生素的使用，而不会增加并发症的风险。但是，这项研究再次受到一些重要限制，例如其观察设计，以下事实：绝大多数参与中心（14个中心中的10个）在瑞士，而在美国只有一个（符合PCT算法）仅为35％），而且测试成本很高。在严格的对照试验设置之外，很难预测对PCT指导的抗生素管理的依从性，因为在“现实生活”设置中，重要的是不可能消除医生的主观临床评估，甚至可能是不道德的，需要做出治疗决定。

关于初级保健设置，其中抗生素为急性的最重要的过度使用上的RTI发生时，进行仅两个小试验。两项研究均发现，在RTIs患者中以PCT指导的治疗与抗生素处方的显著减少有关。使用这两项研究的结果进行的单个患者数据荟萃分析表明，PCT测试的主要作用是减少抗生素使用，总体抗生素暴露量减少了2.4天。但是，亚组分析并未证实该方法在急性扁桃体炎，急性喉炎或气管炎患者中的有效性，这些患者代表了初级保健中RTI的普遍原因。最后，但重要的是，并未显示出CRP的优势。由于基层医疗很可能是最有可能滥用抗生素的环境，因此有必要做出更多的努力来产生有力的证据，证明PCT抗菌治疗指南可在这种环境下发挥作用。

对于怀疑有早发性脓毒症的新生儿，Stocker等人最近发现，在减少抗生素治疗的持续时间方面，PCT指导的决策优于标准治疗。但是，由于并发症的发生率较低，因此无法确定PCT算法应用的安全性。

5.1PCT指导的抗生素管理策略

如上所讨论的，因为PCT的相对高的个体间的生物变异性的，固定的截止值可能不用于解释PCT结果最好的选择。但是，如果使用截止值，则应将其调整为适合特定的临床环境。例如，在RTIs较低的ED患者中，PCT值0.1μg/L表示细菌病因的可能性很小，而值0.5μg/L则表明这种病因的可能性很高，并且强烈支持抗生素的启动。在ICU中，PCT值分别0.25μg/L和≥1.0μg/L可获得相同的信息。

PCT固有的显示高个性的“劣势”应通过系列生物标志物测量加以规避。考虑到生物标志物的半衰期，建议用于PCT指导的抗生素管理的算法应每24-48小时进行PCT测量，如果血清PCT浓度从峰值显著降低，则应停止使用抗生素（图1）。这种算法的一个示例是PRORATA试验的作者提出的一种算法。如果PCT从峰值浓度下降≥80％，该算法可能是世界上最广为人知和采用的算法，它鼓励在脓毒症的ICU患者中停止抗生素给药。

降钙素原和生存研究是一项随机的多中心试验，在丹麦的9个ICU中招募了名患者，该研究评估了每日PCT测量以及对异常值（定义为PCT≥1.0μg/L）和当日至每日的即时诊断和治疗反应。一天的生物标志物变化（比前一天降低了10％）可以降低危重患者的28天死亡率。该研究发现PCT与仅治疗标准组的死亡率没有差异（危险比：0.98；95％CI：0.83-1.16）。此外，在PCT部门，ICU的住院时间延长了一天（P?=0.），而呼吸衰竭的持续时间增加了4.9％（95％CI：3.0％–6.7％），该持续时间由每ICU每天的机械通气率决定。最后，PCT组患者的肾小球滤过率估计值较低，持续的时间更长，需要透析的时间更长。作者得出的结论是，在他们的试验中使用的PCT指导策略并不能提高生存率，并导致器官相关损害和延长ICU的住院时间。另一项近期的随机多中心研究是在人群中向ED提出疑似较低RTI的患者中进行的，也未能显示出PCT指导方法的优越性。提供PCT值及其解释说明，没有发现比常规治疗抗生素的使用量减少。

---ClinChimActa.Sep;:7-12.doi:10./j.cca..06..

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