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今日重要知识点
第十章抗菌药物
第十章抗菌药物
一、青霉素类抗菌药物
考点１分类
(１)口服耐酸青霉素，如青霉素Ｖ。
(２)耐青霉素酶青霉素类，如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林。
(３)广谱青霉素类，如氨苄西林，阿莫西林。
(４)抗铜绿假单胞菌青霉素类，如羧苄西林、哌拉西林。
(５)抗革兰阴性杆菌青霉素类，如美西林、替莫西林。
考点２不良反应
青霉素类用药后可发生严重的过敏反应(过敏性休克、血清病型反应)；二重感染；吉海反应(赫氏反应)。
考点３药物相互作用
(１)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺类药可减少青霉素类的肾小管分泌而延长其血浆半衰期。
(２)青霉素类可增强华法林的抗凝作用。
(３)青霉素类与氨基糖苷类抗菌药物混合后两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置于同一容器内给药。
考点４用药监护
(１)用药前必须询问过敏史:无论采用何种给药途径，都必须做青霉素皮肤敏感试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并即给患者皮下注射肾上腺素，吸氧，应用血管活性药、糖皮质激素等抗休克治疗。
(２)根据ＰＫ/ＰＤ参数制定合理给药方案:青霉素类药基本属于时间依赖型抗菌药物。青霉素最有效的给药方法为每隔６ｈ给药１次，以保持有效的血浆浓度，同时保持持续接触和杀灭细菌的时间。
(３)选择适宜的溶剂和滴速:与酸性较强的葡萄糖注射液配伍或作为溶剂，可促使青霉素结构裂解为无活性的青霉烯酸、青霉噻唑酸，失去效价并易致过敏性反应。溶剂应选择０.９％氯化钠注射液，新鲜配制，静脉滴注时间不宜超过１ｈ。青霉素钾盐不可快速静脉滴注及静脉注射。
(４)监护青霉素类药的特殊反应:应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病等时，可由于病原体死亡而致症状加剧，称为吉海反应(赫氏反应)。
二、头孢菌素类抗菌药物
考点１分类及其作用特点
(１)第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌，仅对少数肠杆菌科细菌有一定抗菌活性:常用品种有头孢唑林和头孢拉定注射剂，口服制剂有头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄等。对肾脏有一定毒性。临床适用于轻、中度感染。
(２)第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相仿或略差，对部分肠杆菌科细菌亦具有抗菌活性。常用的注射剂有头孢呋辛和头孢替安，口服制剂有头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等。对肾脏毒性较第一代小。临床可用于革兰阴性和阳性敏感细菌的各种感染。
(３)第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，其中头孢他啶和头孢哌酮对铜绿假单胞菌及某些非发酵菌亦有较好作用。注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和头孢哌酮等。口服制剂有头孢克肟、头孢泊肟酯等。对肾脏基本无毒性。适用于严重革兰阴性及敏感阳性菌的感染、病原未明感染的经验性治疗及院内感染。
(４)第四代头孢菌素常用者为头孢吡肟，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的活性与头孢他啶大致相仿；但对产ＡｍｐＣ酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸杆菌和沙雷菌属的作用优于头孢他啶等第三代头孢菌素。无肾脏毒性。用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。
(５)第五代头孢菌素属于超广谱抗生素、对大多数耐药革兰阳性、阴性厌氧菌具有较强的抗菌活性，对β－内酰胺酶尤其超广谱β－内酰胺酶稳定，血浆半衰期间长，无肾毒性。代表药有头孢洛林酯、头孢托罗、头孢吡普等。
考点２作用机制
头孢菌素类药的抗菌作用机制与青霉素类相同，与细菌细胞内膜上主要的青霉素结合蛋白(ＰＢＰｓ)结合，使细菌细胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，导致细菌细胞壁合成障碍，细菌溶菌死亡。
考点３药物相互作用
(１)头孢菌素类与氨基糖苷类抗菌药物可相互灭活。当两类药联合应用时，应在不同部位给药，两类药不能混入同一注射容器内。
(２)头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，如红霉素、四环素、氟康唑、万古霉素、两性霉素Ｂ、环丙沙星、苯妥英钠、氯丙嗪、氨茶碱、维生素Ｂ、维生素Ｃ，并可与金属形成络合物，故一般应单独给药。
考点４用药监护
(１)用药前须知患者药物过敏反应史并做皮肤敏感试验:头孢唑林、头孢拉定和头孢哌酮易致过敏，应做皮肤敏感试验。对头孢菌素过敏者禁用头孢克肟和头孢西丁；对β－内酰胺类抗菌药物曾发生过敏性休克者禁用氨曲南；对青霉素、头孢菌素发生严重过敏反应或休克者禁用亚胺培南西司他丁。
(２)根据ＰＫ/ＰＤ参数制定合理给药方案:属时间依赖型抗菌药物，给药原则一般应按每日分次给药，使ＴＭＩＣ％达到４０％以上。
(３)把握围术期合理预防性应用抗菌药物，一类清洁切口术前应用抗菌药物原则:①必须选择杀菌剂；②静脉滴注给药；③以小容积量溶剂稀释，在短时间(３０ｍｉｎ)滴注；④给药时间应在术前０.５~２ｈ；⑤抗菌药物须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度；⑥术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时(手术时间超过抗菌药物的血浆半衰期，手术超过３ｈ、出血量≥３０００ｍｌ)需重复给药，但一般不宜超过１天，不应无原则持续给药；⑦对头孢菌素、青霉素类过敏者，革兰阳性菌易感染者选用万古霉素；阴性菌易感染者选用氨曲南；⑧预防性用药的比例不得超过手术病例总数的３０％。
(４)长期应用头孢菌素类药时应注意监测凝血功能:长期用药造成肠道菌群失衡，维生素Ｋ合成障碍，影响凝血。
(５)警惕双硫仑样反应:使用头孢菌素类药头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢匹胺等时，应告知患者用药期间或之后５~７日内禁酒、禁食含有乙醇食物以及外用乙醇。禁与含乙醇的药物合用，如氢化可的松、氯霉素、地西泮、多西他赛、环孢素、紫衫醇、他克莫司等，以及藿香正气水、中药酒剂等。
三、其他β－内酰胺类抗菌药
考点１头霉素类
主要品种有头孢西丁、头孢美唑。
考点２碳青霉烯类
碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的β－内酰胺类药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的抗菌活性。本类药物对各种β－内酰胺酶高度稳定，细菌对本类药物与青霉素类和头孢菌素类间一般无交叉耐药性。主要品种为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南等。
考点３单酰胺菌素类
代表品种氨曲南，对需氧革兰阴性菌有效，对革兰阳性菌和厌氧菌作用差，属于窄谱抗菌药。在革兰阴性需氧菌中，氨曲南对肠杆菌科铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用强，临床用于大肠埃希菌、沙雷菌、克氏杆菌和铜绿假单胞菌等引起的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症等的治疗。
考点４氧头孢烯类
代表品种为拉氧头孢和氟氧头孢等。本类药可引起凝血酶原减少、血小板功能障碍以及血小板计数减少而致出血。
四、氨基糖苷类抗菌药物
考点１代表药物
主要有链霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等。
考点２作用特点
(１)抗菌谱广，除链霉素外对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均有良好抗菌作用，多数品种对铜绿假单胞菌亦具抗菌活性；其中链霉素、阿米卡星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌属亦有良好作用。
(２)主要作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。
(３)细菌对不同品种间有部分或完全交叉耐药。
(４)具有不同程度的肾毒性和耳毒性，后者包括耳蜗前庭神经功能损害及听力减退，并可有神经－肌肉接头阻滞作用。
(５)胃肠道吸收差，用于治疗全身性感染时必须注射给药。
(６)应根据肾功能损害的程度调整剂量，因大部分药物经肾脏以原形排出，肾功能减退时其消除半衰期显著延长。有条件时可经血浆药物浓度监测，调整给药方案。
(７)治疗急性感染通常疗程不宜超过７~１４日。本类药物静脉给药时不宜与其他药物同瓶滴注。
(８)水溶性及稳定性良好。
考点３不良反应
常见不良反应是耳毒性(前庭和耳蜗神经功能障碍)、肾毒性，神经肌肉传递阻断，过敏(链霉素易引起过敏性休克)。
考点４药物相互作用
(１)β－内酰胺类混合时可致相互灭活，故联合用药时应在不同部位给药，两类药不能混入同一容器内。
(２)本类药之间联合应用时，可增加其产生耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用的可能性。
(３)氨基糖苷类与神经肌肉阻滞剂合用时，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹等症状。
(４)与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素等有肾毒性、耳毒性药联合应用，可能增加耳毒性与肾毒性。
五、大环内酯类抗菌药物
考点１结构特点及分类
大环内酯类抗菌药物系由１４~１６个碳骨架的大环内酯部分和１~３个脱氧糖组成的一类抗菌药物。红霉素等１４元环的大环内酯类抗菌药物为第一代；第二代新品种有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等；在红霉素结构中引入酮基得到的大环内酯类衍生物为第三代，如泰利霉素。
考点２作用特点
(１)作用机制为抑制细菌蛋白质的合成(与细菌核糖体５０Ｓ亚基结合)。
(２)低浓度时为抑菌剂，高浓度时可有杀菌作用。
(３)其抗菌谱包括革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、部分革兰阴性杆菌(如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌等)、非典型致病原(嗜肺军团菌、肺炎支原体、衣原体)和厌氧消化球菌。对产β－内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定抗菌活性。
(４)红霉素易被胃酸破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。第二、三代大环内酯类对酸的稳定性较高，口服吸收好，生物利用度高。
(５)广泛分布于除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中。
考点３不良反应
主要不良反应为呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、抗生素相关性腹泻等，严重时患者难以耐受；红霉素、依托红霉素可出现肝毒性，老年人、肾功能不全者或用药剂量过大时易发生耳毒性，以耳蜗神经损害的耳聋、耳鸣多见，前庭功能亦可受损，常发生于用药后１~２周。
考点４药物相互作用
(１)与氯霉素或林可霉素合用，因竞争药物的结合位点，产生拮抗作用。
(２)与其他肝毒性药合用可能增强肝毒性。大剂量应用或与耳毒性药合用，尤其肾功能不全者可能增加耳毒性。
(３)红霉素、红霉素酯化物、克拉霉素可抑制肝药酶，与卡马西平、丙戊酸、芬太尼、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、环孢素、地高辛、华法林、茶碱类、洛伐他汀、咪达唑仑、三唑仑、麦角胺、双氢麦角胺等合用，可增加上述药的血浆浓度。
(４)服用抗酸剂或Ｈ２受体阻断剂后即服本品可增加地红霉素的吸收。
考点５红霉素适应证
(１)作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药:溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。
(２)军团菌病。
(３)肺炎支原体肺炎。
(４)肺炎衣原体肺炎。
(５)其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。
(６)沙眼衣原体结膜炎。
(７)淋球菌感染。
(８)厌氧菌所致口腔感染。
(９)空肠弯曲菌肠炎。
(１０)百日咳。
六、四环素类抗菌药物
考点１分类及作用特点
代表药物包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素多西环素、美他环素和米诺环素。本类药物曾广泛用于临床，由于病原菌的耐药性增高及不良反应多见，目前本类药仅适用于少数敏感细菌及衣原体属、立克次体等不典型病原体所致感染。机制为抑制细菌蛋白质合成。
考点２不良反应
可致肠道菌群失调，轻者引起维生素缺乏，严重时可见到由白色念珠菌和其他耐药菌引起的二重感染，亦可发生难辨梭菌性抗生素相关性腹泻。大剂量或长期使用均可能发生肝毒性，严重者可引起肝细胞变性，肝功能不全者和妊娠后期妇女更易发生肝毒性。四环素类可与钙离子形成的螯合物在体内呈黄色，沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，并影响胎儿、新生儿和婴幼儿骨骼的正常发育。８岁以下儿童禁用。
考点３四环素适应证
(１)立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山热、恙虫病和Ｑ热。
(２)支原体属感染。
(３)回归热、布鲁菌病、霍乱、兔热病及鼠疫。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
七、林可霉素类抗菌药物
考点１代表药物及其特点
林可霉素类抗菌药物包括林可霉素及克林霉素。林可霉素由链霉菌产生，克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，两者抗菌谱相同，但后者抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性小。该类抗菌药是治疗金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染的首选药。
考点２不良反应
林可霉素大剂量静脉快速滴注可引起血压下降、心电图变化，甚至心跳、呼吸停止。
考点３药物相互作用
(１)与氯霉素、大环内酯类药竞争细菌核糖体的结合部位而相互抵抗，不宜合用。
(２)与氨苄西林、卡那霉素、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌。
考点４林可霉素适应证
(１)敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的:呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。
(２)对青霉素过敏或不宜用青霉素的患者用作替代药物。
八、多肽类抗菌药物
考点１分类及作用特点
万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁分子中均含有糖及肽链结构，属糖肽类抗菌药物，杆菌肽和多黏菌素类中的某些品种分子中也含有多肽结构，属多肽类抗菌药物；二者又统称为多肽类抗菌药物。多肽类药具有以下相同之处:抗困谱窄，抗菌活性强，属于杀菌剂，并具有不同程度的肾毒性，主要适用于对其敏感的多重耐药菌所致的导致的重症感染。因全身应用可产生严重的肾毒性，故目前仅限于局部应用，常用于革兰阳性菌引起的皮肤感染如疖、痈、溃疡等和眼、耳、鼻、喉等感染的局部治疗。
考点２不良反应
万古霉素和去甲万古霉素快速滴注时可出现血压降低，甚至心跳骤停，以及喘鸣、呼吸困难、上部躯体发红(红颈综合征)、胸背部肌肉痉挛等。大剂量、长疗程、老年患者或肾功能不全者使用万古霉素或去甲万古霉素时，易发生听力减退，甚至耳聋。
考点３药物相互作用
(１)糖肽类药与氨基糖苷类、两性霉素Ｂ、阿司匹林及其他水杨酸盐类、注射用杆菌肽及布美他尼、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸、巴龙霉素及多黏菌素类药物等合用或先后应用，可增加耳毒性及肾毒性。
(２)糖肽类药与抗组胺药、布克利嗪、赛克力嗪、吩噻嗪类、噻吨类及曲美苄胺等合用时，可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。
(３)多黏菌素类药与磺胺药、甲氧苄啶、利福平和半合成青霉素会增强多黏菌素类对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌等的抗菌作用。
(４)多黏菌素类药与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用药联合应用可增加毒性，应避免合用。
考点４用药监护
(１)根据ＰＫ/ＰＤ参数制定合理给药方案:万古霉素是具有一定抗生素后效应(ＰＡＥ)的时间依赖型抗菌药物，对葡萄球菌属细菌的ＰＡＥ为１~２ｈ。
(２)用药过程中应警惕耳毒性、肾毒性及“红人综合征”:每１ｇ药至少加入２００ｍｌ(５ｍｇ/ｍｌ)溶剂，滴注时间控制在２ｈ以上。
九、酰胺醇类抗菌药物
考点１作用特点
酰胺醇类抗菌药物包括氯霉素及甲砜霉素，但氯霉素可引起严重骨髓抑制、再生障碍性贫血及灰婴综合征等严重不良反应，使其在应用上受到很大限制，仅在某些中枢神经系统感染、伤寒、副伤寒、厌氧菌感染及立克次体感染时作为可选药物。作用机制为抑制细菌蛋白质的合成
考点２不良反应
罕见对骨髓造血功能抑制，如再生性障碍性贫血，以１２岁以下学龄儿童较多见；溶血性贫血(发生在某些先天性葡萄糖－６－磷酸脱氢酶不足者)，长程治疗者可诱发出血倾向，可能与骨髓抑制、肠道菌群减少致维生素Ｋ合成受阻、凝血酶原时间延长等有关。早产儿或新生儿大剂量应用，可引起致死性的“灰婴综合征”。偶见真菌感染、视力障碍、视神经炎、视神经萎缩、失明、失眠、幻听、幻觉、定向力障碍。
考点３药物相互作用
(１)本类药与某些骨髓抑制剂合用，可增强骨髓抑制作用，抗肿瘤药、秋水仙碱、羟基保泰松、保泰松和青霉胺等均属此类药。
(２)苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂与本类药合用时，可增强后者代谢，导致本类药血浆浓度降低。
考点４用药监护
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