支原体尿路感染

围产期泌尿生殖道感染与早产


来源:中国实用妇科与产科杂志

作者:杜鹃黄贞姣

单位:中国医院

摘要:泌尿生殖道感染是诱发早产的重要因素,无论何种泌尿生殖道感染,都有增加早产的风险。泌尿生殖道感染导致早产的机制尚不十分清楚,可能与免疫系统稳态的失衡、前列腺素分泌增加以及基因的多态性相关。早期筛查感染能否降低早产的发生率,不同的学者说法不一。但是,对早产高危人群,尽早进行泌尿生殖道感染的筛查对预防早产的益处是肯定的。

关键词:泌尿生殖道感染;早产

目前自发性早产的确切机制仍未阐明,众多研究证明,泌尿生殖道感染是早产的重要始动因素,特别是妊娠30周之前的早产。泌尿生殖道感染通过激活免疫系统,诱导炎症介质的产生,释放多种细胞因子,如白介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8和粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF),引起前列腺素释放,促进子宫收缩和宫颈成熟,引起早产。泌尿生殖道感染也可局部作用于宫颈,产生蛋白水解酶,削弱保护性宫颈黏液栓的产生,促进微生物感染上生殖道,易引起胎膜早破。

1妊娠期阴道菌群的改变

正常妊娠期间,孕妇在解剖、生理及生化方面发生一系列变化,泌尿生殖道微生物菌群也随之改变。Aagaard等[1]通过分离DNA和采用焦磷酸测序技术探测细菌16SrRNA的V3-V5区,发现阴道菌群取决于孕龄及距离宫口的距离,与非妊娠组相比,妊娠期阴道细菌的整体丰富性及多样性减少,孕妇乳杆菌相对增加。Remero等[2]同样证实了孕妇的阴道内菌落较非孕妇分布更加稳定,种类相对减少,并且以乳杆菌增多为主。妊娠期由于雌激素水平升高,导致阴道黏膜皱襞增多,糖原聚集,并且经乳杆菌作用变为乳酸,降低阴道内pH值至3.6~6,进一步降低了阴道内其他致病菌的生长,这成为了避免感染、预防早产的生理机制。一旦泌尿生殖道感染引起阴道菌群发生改变,阴道内能产生过氧化氢的乳杆菌减少,破坏了机体的防御机制,就有可能引发早产。

2泌尿生殖道感染引起早产的机制

妊娠期间胎儿对于母体而言属于半异体移植物,母子之间的免疫受到抑制,当泌尿生殖道感染时,母体受病原微生物的刺激活化后会激活免疫系统,诱导炎症介质的产生,释放多种细胞因子,如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和GM-CSF等,宫颈、阴道微生物进入生殖道,并进一步发展为早产、胎膜早破。在动物实验中,将病原体或细胞内毒素放入子宫内可以诱发早产。Han等[3]将革兰阴性细菌细胞壁主要成分脂多糖注入胎盘中,导致促炎症因子IL-1β、IL-6和IL-8的产生。Matoba等[4]研究了早产孕妇脐带血中的27种炎症介质,发现早产孕妇IL-2、IL-4、IL-5、IL-8和IL-10水平增加,而且IL-8可增加胶原酶的活性,促进宫颈的成熟。Sadowsky等[5]将IL-1β注入到妊娠的恒河猴羊水中,发现羊水中TNF和前列腺素水平显著升高,并引起子宫收缩,说明IL-1β可能通过刺激胎膜产生前列腺素来参与分娩过程。IL-6可能通过旁分泌形式刺激胎膜和(或)子宫肌前列腺素的合成。

Wakabayashi等[6]研究证明,IL-6主要在胎盘绒毛间质巨噬细胞中表达,在细胞内毒素感染的小鼠中,抗IL-6受体抗体可以显著降低早产率,并且抑制前列腺素E2(PGE2)的产生,说明对IL-6信号传导通路的研究可能为预防早产提供方法。有研究证实,宫颈及阴道穹窿部微生物可以产生蛋白水解酶,使局部组织及邻近胎膜抗张能力降低、胶原纤维减少、脆性增加,易引起胎膜早破。羊膜的细胞外基质中存在基质金属蛋白酶(MMP),是破坏细胞外基质的主要酶,它的活性受基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)的调节,当两者平衡破坏后可导致胎膜早破。炎症能上调基质金属蛋白酶活性,使得MMP/TIMP平衡失调,亦可使前列腺素水平上升,激活胎膜内细胞凋亡,降低胎膜组织的韧度和弹性,促宫颈成熟,诱发宫缩,引起胎膜早破。

免疫系统的改变必须在预防胎儿排斥和炎症反应之间取得平衡。但是一旦母体的免疫系统对胎儿以及炎症反应的识别能力增加,即会表现出排斥反应,分娩也随之发生。对复发性早产的研究表明,人类宿主的遗传变异可能会破坏这种平衡,并使机体更容易受到微生物感染的挑战。为了支持这一假说,学者们大量研究了孕妇免疫系统关键细胞因子基因型和早产的关系,Yilmaz等[7]收集了例早产和例足月孕妇母体和脐带血,从中分离TNF-α(-G/A、-G/A)、IL-1α(G/T)和IL-1β(-C/T)的基因型,结果表明,早产与母体和胎儿的细胞因子基因型都相关,足月胎儿TNF-α(-G/A)基因型显著高于早产胎儿,足月产母体和胎儿大多数为TNF-α(-G/A)基因型;母体和胎儿为IL-1α(T/T)等位基因的早产风险增加,而且胎儿TT基因型是早产的独立危险因素;母体IL-1β(-C/T)、母体IL-1β(-T/T)和胎儿IL-1β(-T/T)基因型早产率增加。总之,这些结果表明宿主基因和微生物的相互作用影响母体早产的风险。泌尿生殖道感染可能引起局部炎症而诱发早产。然而,关键细胞因子基因多态性可能增加妊娠免疫系统对微生物刺激的敏感性,导致炎症反应。

3常见的与早产有关的泌尿生殖道感染

3.1细菌性阴道病(BV)

BV为阴道内正常菌群失调所致的一种混合感染,是育龄妇女最常见的阴道炎症。正常阴道内以产生过氧化氢的乳杆菌占优势,细菌阴道病时,加德纳菌、厌氧菌以及人型支原体等微生物大量繁殖,而阴道内能产生过氧化氢的乳杆菌减少或消失。随着这些微生物的繁殖,阴道分泌物pH值升高,胺类物质、有机酸和一些酶类增加,破坏了宿主的防御机制,促使宫颈、阴道微生物进入上生殖道,并进一步发展为胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和早产。Leitich等[8]针对18篇研究、例孕妇进行的Meta分析显示,BV比正常孕妇早产的风险增加2倍,16周发生早产的风险增加7.6倍。促使微生物群发生变化的原因仍不清楚,可能与新性伴、多性伴、月经前性生活、经常阴道冲洗、紧张、吸烟和应用宫内节育器(IUD)等相关。但妊娠期治疗BV惟一确定的益处是缓解阴道感染症状和体征。年McDonald等[9]报道,在妊娠37周抗生素治疗无症状BV并没有降低早产风险(OR0.91,95%CI0.78~1.06),但是在妊娠20周治疗BV可能降低早产风险(OR0.72,95%CI0.78~1.06)。而年更新的数据报道,妊娠20周治疗BV也不能预防早产和降低不良妊娠结局[10]。所以,目前对高危早产孕妇(有早产史、胎膜早破史)进行筛查及治疗BV能否改善早产并发症尚无定论。

3.2妊娠期滴虫阴道炎(trichomonalvaginitis)

滴虫能吞噬阴道上皮细胞内的糖原,并可吞噬乳杆菌,使阴道pH值升高。滴虫还可附着在泌尿生殖道上皮表面,穿透表层上皮细胞,并诱导炎症介质的产生,最后导致上皮细胞溶解、脱落,局部炎症产生。目前妊娠期滴虫阴道炎是否引起胎膜早破或早产尚缺乏大样本的研究。Silver等[11]对9篇论文、81名孕妇进行Meta分析显示,阴道毛滴虫孕妇发生早产的风险比正常孕妇增加1.42倍。对于有症状妊娠期滴虫阴道炎建议治疗,无症状的滴虫患者不必筛查及治疗。

3.3妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)

外阴阴道假丝酵母菌病是仅次于BV的最常见的阴道感染。妊娠时机体免疫力下降,雌激素水平高,为阴道局部假丝酵母菌生长提供了高浓度的糖原,雌激素还可与假丝酵母菌表面的激素受体结合,增加假丝酵母菌黏附到阴道黏膜上皮细胞的能力。因此,妊娠妇女对假丝酵母菌易感,导致假丝酵母菌携带率和VVC发病率增高,孕晚期VVC发病率最高。Farr等[12]研究了例复发性无症状VVC孕妇和名正常孕妇,发现复发性无症状VVC组有较高早产率(11.9%vs.9.5%)。妊娠合并VVC抗假丝酵母菌治疗起效较慢,而且容易复发。对于有症状VVC,建议局部用药方案。虽然针对无症状VVC是否进行筛查尚存争议,但对有早产史等高危因素的孕妇,建议进行VVC筛查和必要的治疗。

3.4妊娠期沙眼衣原体感染(CT)

在发达国家,CT发病已超过淋病占性传播疾病的首位,我国CT感染率也在升高。妊娠期宫颈CT感染率为2%~10%,约30%~40%可上行感染子宫内膜。CT感染可引起流产、早产、胎膜早破、低体重儿、产后子宫内膜炎以及新生儿感染。

Rours等[13]研究了名孕妇,其中孕妇CT患病率为3.9%,CT感染孕妇妊娠32周发生早产的风险比正常孕妇增加4.35倍,妊娠35周发生早产的风险增加2.66倍。未经治疗的CT感染孕妇,经阴道分娩的新生儿约70%受到感染。因此,对高危孕妇应进行CT的筛查,尤其是妊娠晚期。发现CT感染应进行积极治疗。

3.5妊娠期淋病(gonorrhea)

淋病是由淋病奈瑟菌引起的泌尿生殖系统化脓性感染,妊娠期淋病对母儿均有影响。妊娠期感染淋病奈瑟菌可引起流产、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、早产和胎儿生长受限。Johnson等[14]对例早产孕妇进行的病例对照研究发现,淋病组发生早产的相对危险度为2.01。由于很多淋病多无明显症状,建议对早产高危孕妇产前检查时应取宫颈管分泌物行淋病奈瑟菌培养,以便及早诊断和治疗。

3.6妊娠期B族链球菌(GBS)感染

GBS是一种条件致病菌,20%~30%的孕妇胃肠道和泌尿道中有B族链球菌定植,这些部位的细菌是围产期传播的传染源。

B族链球菌感染的高危因素包括多个性伴侣、高龄、自发性流产史、念珠菌感染以及BV。B族链球菌可引起不良妊娠结局,包括早产、胎膜早破、临床和亚临床绒毛膜羊膜炎以及胎儿和新生儿感染。B族链球菌也可致孕妇出现菌尿、肾盂肾炎、产后子宫炎、骨髓炎和产后乳腺炎。年,美国疾病控制与预防中心孕期GBS筛查指南建议,所有孕妇在妊娠35~37周进行直肠阴道部B族链球菌培养筛查,既往婴儿患B族链球菌感染、先前确定为B族链球菌菌尿和GBS筛查阳性的孕妇均应于产程中预防性应用抗生素[15]。

3.7妊娠期泌尿系统感染(UTIs)

UTIs包括无症状菌尿(ASB)、膀胱炎和肾盂肾炎。妊娠是UTIs的重要诱因,与妊娠期输尿管蠕动功能减弱、暂时性膀胱输尿管活瓣关闭不全和输尿管受压尿液引流不畅等有关。无症状菌尿指间隔2次清洁中段尿培养细菌菌落计数≥个/mL,而没有尿路感染的症状。如果ASB未经治疗,大约40%会发展为膀胱炎,约25%~30%会发展为肾盂肾炎。一项对例发生UTIs孕妇的研究表明,UTI与早产、子痫前期、胎儿生长受限独立相关。所以妊娠期应注重对ASB及膀胱炎的排查,异常者推荐口服抗生素治疗,对于急性肾盂肾炎孕妇应该入院静脉给予10~14d的头孢类抗生素治疗。对复发或持续存在的UTIs、合并泌尿系结石者应该在整个孕期给予预防性抗生素,并定期监测尿常规和培养。

总之,很多研究均证明了早产可能由泌尿生殖道感染所诱发。但是早产的发生并不局限于泌尿生殖道所感染的菌群种类及程度,不同个体发生早产的原因和机制可能存在很大差异。对此尚缺乏大型的多中心研究来表明早期感染筛查有助于早产的一级预防。注重个体化的孕期评估,进行泌尿生殖道感染的筛查和及早治疗对早产高危人群预防早产的益处是肯定的。

参考文献:略

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