当前位置： 支原体尿路感染 > 支原体尿路医院 > 关于肌萎缩侧索硬化症的系统医学分析
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前言
“渐冻症“是“肌萎缩侧索硬化”的俗称，罹患该症的患者也被称为“渐冻症状”，肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的慢性神经元性疾病，主要是有运动皮质上运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元顺上造成的。该病支配肌肉运动的神经元慢慢变性、死亡，球部、四肢、躯干、胸部、腹部肌肉随之一点点萎缩，患者逐渐出现并加重肌无力、肌萎缩、吞咽困难、喝水呛咳以及说话不清等症状，逐渐失去运动能力和生活自理能力，直至死亡。其发病机制可能是兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、线粒体异常、基因突变、蛋白质失稳和神经营养因子缺乏等。该病分为家族性ALS和散发性ALS，患者中0%为家族性患者，平均发病年龄为58-63岁；其余90%为散发性患者，平均发病年龄为55～65岁，只有5％的患者发病年龄在30岁之前，男女均可患病(.5：)，以延髓损害为首发症状的患者多见于女性和年龄较大的患者，并且43％的患者年龄70岁，5％的患者年龄30岁。国内专家统计肌萎缩侧索硬化的病残率及死亡率，发病年内40岁以下病残率为44．9％，而60岁以上病残率为00％。ALS通常起病隐匿，逐渐进展，主要影响身体的随意运动肌肉，但不影响支配眼球运动肌肉和括约肌功能肌肉。常见起病部位为肢体(70%)和延髓(5%)，5%的患者以躯干肌或呼吸肌无力起病。以肢体起病者，其首发症状常不对称，起病部位通常比较局限，以手部肌肉无力和萎缩最多见，部分患者可以表现为足部肌肉无力，如足下垂。随病情进展，最终会波及到身体其他体区，导致全身肌肉无力和萎缩。以延髓起病者，主要表现为言语不清、吞咽困难、舌肌萎缩和舌肌纤颤，部分患者可出现假性球麻痹表现，如强哭、强笑，随着病情进展，可以影响肢体肌肉及呼吸肌，最终致死。第一部分现代生物医学对肌萎缩侧索硬化症的认识目前ALS的病因并不十分清楚，可能是遗传和环境因素相互作用的结果。现代生物医学对ALS可能的发病机制总结如下：①遗传因素：0％家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)与％散发性肌萎缩侧索硬化(SALS)患者铜-锌过氧化物歧化酶(SODl)基因突变，突变的SOD基因的致病机制可能与铜毒性有关。另外有一些可导致家族性MND的基因，包括ALS、ALS4、VAPB、ALSS、血管生产素和动力蛋白P50亚基的变异。②兴奋性中毒：神经损伤诱导谷氨酸过度表达而刺激谷氨酸突触后的受体，如细胞表面的NMDA受体和AMPA受体；过度的刺激谷氨酸受体可以导致大量的钙内流进神经元，氧化亚氮(笑气)生成增加，神经元死亡。研究发现ALS患者脑脊液中的谷氨酸水平较正常人高。这种增高可能是神经胶质细胞兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)的缺失，EAAT是清除细胞外谷氨酸的重要蛋白，其摄取的谷氨酸占突触间隙谷氨酸总量的90％以上。③氧化应激：活性氧簇(ROS)的积聚可以引起细胞的死亡。抗氧化物酶SODl基因的突变可以引起FALS。研究发现ALS患者脑脊液和组织中氧自由基和异常自由基代谢物增多；患者成纤维细胞培养发现氧化损伤更加明显。④线粒体功能异常：有报道SODl转基因小鼠和细胞模型中线粒体功能形态学和生物化学的异常。ALS的线粒体中钙离子水平较高，呼吸链I和Ⅳ活性减退，导致能量代谢缺陷；线粒体DNA变异也可在ALS患者中发现。⑤轴突转运的损伤：运动神经元主要依赖于有效的胞内运输系统维持其功能。这个系统的组成有顺行(快速和慢速)和慢行运输系统，细胞支架，驱动蛋白和动力蛋白。ALS的SODI转基因小鼠模型中发现顺行和逆行运输均减慢；ALS患者中发现动力蛋白的突变可以导致下运动神经元疾病伴随声带麻痹。⑥神经微丝的聚集：大量异常神经微丝的聚集可以在许多神经变性疾病中可见。如SALS和FALS。在ALS患者轴突中可以发现神经丝蛋白与外周蛋白(一种中间丝蛋白)聚集一起。在ALS患者的脊髓中可以检测到外周蛋白的一种有毒的亚型．其即使在一般水平表达的时候对运动神经元也有毒性作用。⑦蛋白质聚集体：胞浆内包涵体是散发和家族性ALS的标志物。⑧神经营养因子的缺乏和凋亡：ALS患者尸体解剖和体外模型中发现营养因子水平减低。血管内皮细胞营养因子(VEGF)对运动神经元有直接的营养作用。ALS患者和模型中均可以发现凋亡的标志物，包括半胱天冬酶蛋白水解酶，B淋巴细胞瘤癌蛋白和凋亡抑制蛋白。⑨异常炎症反应和非神经细胞的作用：大量资料表明炎症反应在ALS的发病过程中有一定的作用。ALS患者和SODl转基因小鼠的病理检测中发现活化的小神经胶质细胞和树突细胞起到很重要的作用。这些活化的小神经胶质细胞和树突细胞产生炎症细胞活素物质。如白细胞介素、环氧化酶、TNFa和单核细胞趋化蛋白，并且在ALS患者和体外模型收取的脑脊液和脊髓样本中发现增量调节，但是免疫调节理论并未在ALS临床药物试验中得到证实。ALS的病因学研究尚未有定论。家族遗传、细胞调亡、兴奋性氨基酸毒性、病毒感染等诸多因素在ALS发生过程中发挥着作用。然而没有一种因素是唯一的，且ALS发生后病变部位不定，运动神经元损伤的多少和病情发生的速度不一，使临床症状和体征表现多元化。因此治疗方法也呈多样化。迄今为止，关于ALS的治疗方法有下。兴奋性氨基酸毒性抑制剂：力如太作为谷氨酸的拮抗剂，是唯一被FDA批准用于治疗als的药物。药理学作用是抑制中枢神经系统的谷氨酸能神经传导，有广泛的神经保护作用。抗氧化剂与自由基消除剂：越来越多的证据证实氧化应激可能参与ALS的病变过程，因此抗氧化剂与自由基消除剂有广泛的治疗前景。神经营养因子：神经营养因子治疗是一种不考虑病因及发病机制的保护性治疗。对患有ALS模型鼠进行研究发现，睫状神经营养因子、胰岛素样生长因子、脑源性神经营养因子以及等神经营养因子可促进运动神经元的存活，延缓运动神经元的进展。基因治疗：例如将转染了胶质细胞源性神经营养因子基因的成肌细胞植入未出现症状的ALS小鼠肢体可明显增加脊髓前角大运动神经元的树目，延缓ALS的发病。参考文献：
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[]杨万章,盛佑祥,张敏,等.近年肌萎缩侧索硬化症中西医结合临床研究进展[C].//第六次全国中西医结合神经科学术会议论文集.:-.
[3]马腾,黄银兰,李玲.中西医对肌萎缩侧索硬化症病因病机的研究进展[J].时珍国医国药,05,6():-99.
第二部分传统医学对肌萎缩侧索硬化症的认识中医将ALS归为“痿证”范畴，系外感或内伤，使精血受损，肌肉筋脉失养以致肢体弛缓、软弱无力，甚至日久不用，引起肌肉萎缩或瘫痪的一种病症。《内经》在病因病机方面，着重“肺热叶焦”，筋脉失润；“湿热不攘”，筋脉弛缓。痿病的病因有外感、内伤。病位虽在肌肉筋脉，但关乎五脏，尤以肝、肾、肺、脾最为密切。其病机则为热伤肺津，津液不布；湿热浸淫经络，气血不运；脾胃受损，气血精微生化不足；肝肾亏损，髓枯筋痿。这些病机常可互相传变，但切不拘泥于“痿证无寒”。对于该病的病因病机探讨，多数医家认为本病多以本虚为主，或虚实夹杂，其中本虚以脾、肾、肺、肝等亏虚为主，标实多为痰、瘀、或湿、热、毒邪等，目前尚无统一的认识，临床上各家各持己见。大致可分为以下几类：、脾气亏虚：临床该病见肢体软弱，支撑无力，倦怠乏力，甚则肌肉萎缩，精神萎靡不振，舌淡、少苔，脉细弱。、肝肾亏虚：临床上除肢体软弱，活动不灵，肌肉消瘦萎缩外，仍同时有腰膝酸软，头昏目眩，舌红、少苔，脉细数，甚者见肢体痿弱发凉，脉沉细。3、肝脾肾虚：由于五脏相生相克，疾病后期患者出现五脏均受累表现，尤以肝脾肾受累为主。4、肝风内动：肌萎缩侧索硬化症患者在肌肉未完全萎缩之前，往往具有肌肉颤动、肢体僵硬强直、痉挛步态、强哭强笑面容、反射亢进、病理反射等表现。5、脾肾亏虚：脾虚不主四肢肌肉，四肢肌肉失养而痿弱无力，先天肾气得不到后天脾胃气血精津的充养，肾精血亏虚，精虚不能灌溉诸末，血虚不能荣养筋骨肌肉，加重四肢肌肉痿弱无力，导致先后天之本均亏的变现，尤见于该病终末期。6、肾元亏虚：人体生命动力不足，骨和脊髓容易发生病变。因此可见患者肌肉萎缩、胸闷气短、纳少、情绪低落、干咳、声音嘶哑、舌质红、苔薄、脉细弦。7、肝脾亏虚：临床见手足肌肉震颤、肢体麻木、屈伸不利，肌肉瘦削，软弱无力，甚至萎弱不用等症状。8、气血亏虚：气为人体生命活动的原动力，气根于肾，生成于肺脾、升发疏泄于肝，帅血贯脉而周行于心，当肌萎缩侧索硬化症患者后期因进食困难等各种因素导致五脏皆受累之时，气血虚表现明显，如大肉脱，少气懒言，倦怠发来，自汗，舌淡，脉虚无力。根据各家治法及用药经验，传统医学对ALS的治疗手段分为以下几类：、补肾养肝益脾、通络软索治瘘；、健脾补肾熄风为主，化痰、祛瘀随症配用；3、培补本元，调和气血、温经通络；4、平肝熄风、化痰开窍、扶正补肾；5、扶正起萎、养荣生肌，从奇经论治；6、从督脉论治，配合针灸、气功治疗；7、益胃养阴、补肾健脾；8、健脾益气、补血活血、阴阳双补；9、大剂量运用补气药。参考文献：[]廖伟龙,姜文斐,高鹏琳,等.基于中医基础理论从脾论治肌萎缩侧索硬化症[J].中西医结合心脑血管病杂志,09,7(7):09-03.[]安晓旭,张进领,杜宝新.肌萎缩侧索硬化症的中医临床系统辨证初探[J].中医药学报,00,38(4):58-60.[3]赵勇.肌萎缩侧索硬化症(ALS)的中医药治疗研究进展[J].亚太传统医药,0,7(5):6-64.第三部分使用系统医学分析肌萎缩侧索硬化症的诊断图谱我们首先根据现有医学资料来分析肌萎缩侧索硬化症的病理变化情况。、外来病原物质侵入人体（外邪）ALS的发病和进展与细菌、病毒、真菌和支原体的感染有关，如平滑假丝酵母、无名假丝酵母、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒（HIV）和人疱疹病毒（HHVs）等导致的感染。虽然HIV不是嗜神经病毒，但可感染脑中的小胶质细胞／巨噬细胞，通过“特洛伊木马”机制穿过血脑屏障，躲避免疫系统并随血流移动到大脑，并在其中复制，诱发突触和神经元变性，产生神经炎症。HIV在脑内可影响细胞自噬、诱导氧化损伤、损害神经突触功能并可诱导细胞凋亡，这与ALS的发病机制相符合。EV属于小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、人肠道致细胞病变孤儿病毒（简称埃可病毒），依据为脊髓灰质炎病毒和ALS有相同的病变部位，都侵犯脊髓前角运动神经元，同时目前已发现多例脊髓灰质炎患者若干年后罹患ALS的报道。另有研究发现ALS患者尸检脊髓切片中存在EV病毒序列；RT-PCR发现ALS患者脑脊液也存在EV病毒序列；血清学研究表明埃可病毒血清阳性者患ALS风险更高。尽管这些证据证明EV和ALS有关，但仍有争议。参考文献：[]赵梦圆,张勇,刘翠华.感染在神经退行性疾病中的调控机制研究进展[J/OL].微生物学报:-9[0-07-9].[]唐春燕,徐仁伵.病毒感染与肌萎缩侧索硬化[J].中国老年学杂志，06():3-6.、人体组织数量发生变化（阴虚）ALS患者最初表现为肌束震颤和吞咽及讲话困难，随着病程快速发展，上下运动神经元不可逆的程序性凋亡导致全身肌肉萎缩，患者运动能力逐渐丧失，最终死于呼吸系统衰竭导致的窒息。这里的肌肉萎缩是多种基因突变、线粒体功能障碍、自身免疫缺陷、蛋白质异常聚集、能量代谢紊乱等造成的结果，并不是造成ALS发生的病因，因此，在用药上以滋阴药为辅，其他坐标药治疗为主。3、人体组织数量发生变化（阴盛）目前暂未找到相关文献证明肌萎缩侧索硬化症存在人体组织数量发生增多的情况。4、人体功能发挥发生变化（阳虚）神经炎症是包括ALS在内的多种神经变性疾病的常见病理特征，可表现为中枢神经小胶质细胞和星形胶质细胞活化，以及外周血淋巴细胞和巨噬细胞表达上调。大量研究提示，ALS致病基因(如SOD、TARDBP和C9orf7)与神经炎症相关。尸检证实ALS患者皮质脊髓束、前角和中央前回都有淋巴细胞浸润，大多数是CD8+的细胞毒性T细胞，混合着巨噬细胞和CD4+辅助T细胞。ALS患者血清和脑脊液中的白细胞介素7（IL-7）和白细胞介素3（IL-3）均较非炎症性神经系统疾病明显升高。在ALS小鼠模型疾病的早期阶段即可病理检测到脊髓组织中大量的小胶质细胞增生浸润，且伴随病情进展至终末期。激活的小胶质细胞分泌大量的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白-(MCP-)、白细胞介素-a(IL-a)、IL-6和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等炎症因子，同时产生大量的氧自由基引起一氧化氮和过氧化亚硝酸盐水平的升高，如一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化酶(COX)，其导致的脂质和蛋白的氧化损伤增加了运动神经元对兴奋性氨基酸毒性的敏感性。激活的小胶质细胞后还可以产生谷氨酸盐，通过激活谷氨酸盐受体引发钙内流，从而对神经元造成兴奋毒性损伤。另外，小胶质细胞激活后释放大量趋化因子和细胞因子，影响邻近细胞的生长和功能，如形成反应性星形胶质细胞。反应性星型胶质细胞进一步加剧激活小胶质细胞引起的神经元毒性作用。ALS患者的尸检样本中观察到CD4+T细胞、CD8+T细胞、激活的小胶质细胞、星形胶质细胞以及由浆细胞产生的IgG沉积物在脊髓中显著积累，提示T细胞参与疾病的免疫反应过程。进一步研究发现小鼠出现症状后观察到脊髓中CD4+和CD8+T细胞大量浸润，表明了T淋巴细胞参与早期疾病发生发展事件。在ALS经典的铜锌超氧化物歧化酶（SOD）突变小鼠模型中发现，随着疾病进展，调节性T细胞（Tregs）发生了以下变化：①在起病及早期的缓慢进展阶段，外周血中Tregs显著升高，随着疾病进展而逐渐下降，伴FOXP3基因表达下调。②在疾病早期，Tregs中的IL-4表达上调，后者可抑制小胶质细胞NADPH氧化酶（NOX）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而抑制小胶质细胞的活化，使其维持在具有抑制炎症功能的M亚型。这其中的部分IL-4可能由辅助T细胞分泌；而在晚期疾病快速进展时，Tregs的IL-4表达下调，对小胶质细胞活化的抑制功能下降，伴Th细胞水平上升，其分泌的促炎因子IFN-γ引起小胶质细胞由M向M亚型转变，后者具有激活神经炎症反应的作用。③在疾病缓慢进展期，Tregs可抑制Teffs的增殖，从而抑制免疫反应。而随着疾病进展，Tregs对Teffs增殖的抑制功能亦下降。在ALS的体内模型中，线粒体的结构损伤和网络的断裂通常发生在发病早期，这表明线粒体形态学改变可能是神经退化的直接原因，而不是后果。且多项研究表明，在ALS患者的骨骼肌和脊髓中，都能检测到线粒体呼吸链复合物I、II、III和IV的活性降低。有实验者发现ATP合成受损以及大脑和脊髓中线粒体呼吸速率降低，并且该现象一直贯穿疾病的整个过程。另外，大量研究表明，在ALS疾病进程中过量的活性氧（ROS）会影响线粒体代谢功能，导致线粒体内抗氧化系统失衡，干扰mtDNA的转录与翻译，改变线粒体膜的通透性和降低膜电位，使mPTP不可逆开放从而产生更多的ROS，诱导线粒体介导的细胞凋亡，最终引起神经元的退化和肌肉的萎缩，加剧ALS的进程。综上，在ALS患者的脑干和脊髓等病变组织中出现大量各种炎症因子的产生，均提示神经炎症参与ALS的发生发展过程，所以消除神经炎症是迫不及待的。参考文献：[]王博,徐仁伵.肌萎缩性侧索硬化症致病基因的研究进展[J].中国老年学杂志,0,3(9):-.[]赵晨,樊东升.调节性T细胞与肌萎缩侧索硬化症的研究进展[J].北京医学,0,43(05):-.[3]薛杏,葛增政,夏增飞,郭燕舞,孙海涛.神经炎症与肌萎缩侧索硬化症关系的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,08,45(06):-.[4]刘桂冬,陈生弟.小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化症研究中的作用[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,,5(6):46-46，.[5]韩笑峰,齐玉英,王媛,等.TNF-α在肌萎缩侧索硬化症小鼠模型脊髓中的变化[J].滨州医学院学报,07,40(5):-，.[6]罗红梅,陈红.SOD突变及其介导的线粒体异常在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展[J].中国康复,0,36(6):-.[7]安娜.活性氧及其介导的线粒体损伤在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展[J].医学研究生学报,09,3():-6.5、人体功能发挥发生变化（阳亢）目前暂未找到相关文献证明肌萎缩侧索硬化症存在人体功能发挥发生亢进的情况。6、气体交换功能发生减弱（气滞）实验发现低氧血症的ALS患者及血氧浓度正常的ALS患者脑脊液中的血管内皮生长因子（VEGF）出现了下调，但以低氧血症的ALS患者更为明显，且ALS患者脑脊液中VEGF的浓度与血氧浓度的高低负相关。呼吸功能不全在ALS患者中很常见，是导致死亡的主要原因。ALS患者后期常常因肺部感染或呼吸衰竭而威胁生命，其呼吸功能不全是由于支配呼吸肌的神经元受累，导致膈肌和肋间肌萎缩、无力，产生肺通气不足所致。一般认为，呼吸中枢是由大脑皮质、间脑、脑桥、延髓和脊髓等共同调控，膈肌由颈段(第3～5颈髓)运动神经元支配，而呼吸功能障碍的ALS患者颈髓以及下位脑干(脑桥、延髓)的运动神经元选择性受累。另外，混合性通气功能障碍可能是由于患者延髓麻痹引起呛咳和误吸、咳嗽无力，不能清除异物或分泌物，导致小气道慢性炎性改变引起。有研究发现，球部起病组呼吸肌功能比肢体起病组受累更严重。球部起病者较肢体起病者更易出现选择性呼吸肌受累，并且受累程度更重是其存活时间较短的原因之一。由于本病早期起病隐匿，其呼吸功能不全症状亦缺乏特异性表现，目前仍有较高的误诊率及诊断延迟率，常常延误早期治疗时机。参考文献：[]黄昕,樊东升.慢肺活量在肌萎缩侧索硬化肺功能评价中的应用研究进展[J].北京医学,0,43(05):43-.[]洪逸铭,伍世表,杜宝新,等.肌萎缩侧索硬化患者肺功能及呼吸肌功能的临床研究[J].临床神经病学杂志,06,9(4):67-69.[3]周明娟,郑瑜,杜宝新,等.肌萎缩侧索硬化患者肺功能及呼吸肌功能特点[J].广东医学,00,3(4):-3.[4]洪逸铭,杜宝新,杨碧莹.肌萎缩侧索硬化患者呼吸功能不全的认识及对策进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,05,(6):-.7、食物交换功能发生减弱（肠滞）随着大量的实验研究肯定了在ALS发病过程中，存在肠道菌群失调及细菌相关代谢、免疫等方面的异常。ALS肠道菌群组成异常。ALS患者肠道菌群的α多样性、β多样性方面较正常人均有明显差异。在纲水平，患者组革兰氏阴性菌纲和芽孢杆菌纲增多；在属水平，患者组甲烷短杆菌属增多，毛螺菌属、颤杆菌属、双歧杆菌属、粪杆菌属和拟杆菌属减少；而在门水平，患者组厚壁菌门增多，拟杆菌门和变形菌门减少。厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/B）是肠道健康状态的一个指标，过高或过低的F/B都提示肠道菌群失稳态。F/B的比值作为已知的衡量肠道菌群健康状况的重要指标，在现有的ALS患者研究中均显示出异常，同时ALS患者中有益细菌的减少以及有害细菌的增多，也提示ALS患者的肠道菌群失调。ALS肠道功能异常：已有研究利用放射性核素和放射性不透明物证实ALS患者存在肠道功能异常，包括胃排空延迟、结肠转运延迟和肛门括约肌异常，这些可能是导致部分ALS患者出现便秘症状的生理机制。实验研究表明在未表现出运动症状之前，其肠道菌群构成已出现异常，ALS小鼠溶纤维丁酸弧菌和大肠杆菌显著减少，肠道潘氏细胞的数目减少且形态异常，潘氏细胞分泌的5α抗菌肽也减少，且肠道上皮紧密连接蛋白和钙粘蛋白的表达也明显减少。其中溶纤维丁酸弧菌对维持肠道上皮完整性至关重要。ALS代谢异常：随着病程的进展，患者体重会进行性下降。疾病后期的体重下降可能是由于咽喉部肌肉受累导致的进食困难，但是相当一部分患者从疾病确诊开始体质量指数（BMI）就持续性下降。ALS患者粪便内甲烷杆菌属相对丰度明显升高，产甲烷的细菌是一类可以消耗大量碳水化合物生成甲烷气体的古细菌，这可能是ALS患者基础代谢率升高和体重减轻的原因之一。另外，在人体粪便中的短链脂肪酸浓度研究中，ALS患者的短链脂肪酸减少。短链脂肪酸对维持肠道上皮完整性，抵抗病原微生物入侵起着重要作用。除能量代谢和短链脂肪酸代谢外，γ氨基丁酸、亚硝酸盐、内毒素等都是ALS有关肠道菌群代谢产物。这些代谢物大多是对人体有害的物质，因此代谢紊乱是肠道菌群重要的致病途径。L-丙氨酸或L-丝氨酸在机体内部进行甲基化反应后产生β-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）。BMAA是一种神经毒性氨基酸，据报道在ALS患者的大脑中，BMAA水平升高，机制为生物失调导致肠道通透性增加，从而促进毒素进入肠道。另外，肠道微生物区系还可以将L-色氨酸等氨基酸转化为一些生物活性分子，包括吲哚-3-丙酸、色胺和吲哚；后者可以积累在血浆中，经过进一步的羟基化和硫酸化生成吲哚硫酸盐试验表明，吲哚硫酸盐诱导胶质细胞的氧化应激和炎症，并导致神经元损伤，因此该分子也可能在ALS的神经毒性中发挥潜在作用。参考文献：[]粟伟明,商慧芳,陈永平.肠道菌群与肌萎缩侧索硬化相关性的研究进展[J].中国临床神经科学,0,9(03):-.[]龚振翔,丁凤菲,巴黎,等.肌萎缩侧索硬化症肠道菌群的研究进展[J].神经损伤与功能重建,0,6():9-3.[3]宋子微,丰宏林.肠道微生物区系在ALS发病机制中的作用及研究[J].脑与神经疾病杂志,00,8():-.[4]肠道微生物影响肌肉萎缩[J].医药前沿,00,0(0):-.8、血液交换功能发生减弱（血瘀）血管内皮生长因子（VEGF）低水平与ALS表型的确切机制尚未明确，有人提出可能与慢性神经元局部缺血及直接营养不足有关。VEGF主要与血管生成有关，但进一步研究发现其是具有潜力的运动神经元保护剂，VEGF对一些神经细胞具有促活作用、防止实验诱导的细胞死亡、促进轴突生长、促进神经发生、调节神经元迁移并促进树突形成和突触可塑性。目前，VEGF除了通过为大脑和脊髓确保最佳的血液供给来保护运动神经元外，也作为运动神经元的神经营养因子发挥着作用。综上，VEGF在应激（如氧化应激、缺血缺氧和谷氨酸能兴奋性毒性等）的情况下，具有保护运动神经元以及营养神经的重要作用。而且，VEGF也是一种ALS小鼠和人类的保护运动神经元免受缺血死亡的调节器。它能防止诱导的细胞死亡，刺激轴突生长和刺激神经，调节神经细胞的迁移，起到一定神经保护作用。国外学者研究发现，脑脊液、血清和外周血单个核细胞中VEGF水平的升高可能会使ALS患者的寿命延长，尤其是对于远期生存率来说，增长尤为显著。另外，促红细胞生成素（EPO）对神经变性病有保护作用。ELISA法检测了ALS患者脑脊液中EPO的浓度结果发现：ALS患者病情进展越快脑脊液中EPO的浓度越低。综上，ALS患者存在血瘀情况，所以治疗上予以活血药是必不可少的。参考文献：[]杨娟,张成,任惠.肌萎缩侧索硬化症患者脑脊液和血液中的生物学标记研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,,36(05):-.[]高丽娜.轻度ALS患者脑脊液和血清中VEGF浓度的检测及意义[D].天津:天津医科大学，05.[3]李国林,李超,李峰.ASL患者血清及脑脊液中MIP-α和VEGF浓度的检测及临床意义[J].昆明医科大学学报,08,39(5):06-0.9、液体交换功能发生减弱（湿阻）该病因运动神经元坏死，且患者吞咽功能障碍，导致能量摄入减少和机体代谢消耗增加，肌肉进行性萎缩，肌肉总量降低突出。研究提示，肌肉组织总质量能够反映出ALS进展的速度。肌酐为人体肌肉组织的主要代谢产物，以恒定的速度扩散入血，经由肾小球过滤后稳定地通过尿液排泄，能够反映肌肉总量。肌酐是一种几乎全部未被肾小管重吸收而通过尿液排泄的物质，研究发现ALS患者血、尿肌酐水平同步降低且呈正相关，说明ALS患者发病后，肌肉萎缩、肌容积降低，导致肌肉总量下降，进而引起血、尿肌酐水平的一致性降低。在机体失代偿前，尿液排泄血循环在稳态机制下产生的代谢产物来维持其稳定，因此尿液中成分的变化能够表现出一些微小的病理变化，针对ALS患者具有一定的早期临床反馈能力。参考文献：[]贾蕊,薛丽,党永辉,等.肌萎缩侧索硬化症患者的尿肌酐水平分析[J].西安交通大学学报（医学版）,00,4(6):8-85.[]刘潇,秦星,靳娇婷,等.肌萎缩侧索硬化症患者抑郁与代谢水平的相关性[J].西安交通大学学报（医学版）,00,4(6):86-80.[3]郝瑞,吴越,王奇军.血清白蛋白和肌酐水平对于肌萎缩性侧索硬化症患者生存预期的预测价值[J].中国卫生检验杂志,00,30(8):-98.根据上述分析的病理变化，从系统医学的角度分析，其主要变化为：阳虚（神经炎症+小胶质细胞浸润）+血瘀（低水平的VEGF和EPO）+气滞（线粒体功能受损+呼吸肌受累）+肠滞（肠道菌群失调）+湿阻（肌酐水平降低）+外邪（病毒感染）+阴虚（肌肉萎缩，如果存在）一个肌萎缩侧索硬化症病人，其具体病理变化可以有如下的诊断图谱来表示。第四部分使用系统医学制定肌萎缩侧索硬化症的治疗原则从上面对肌萎缩侧索硬化症的病理变化分析及诊断图谱，按照治疗的优先顺序，我们可以制定出如下的治疗原则。.增强人体功能发挥（补阳）.增强血液交换功能（活血）3.增强气体交换功能（行气）4.增强食物交换功能（通肠）5.增强体液交换功能（祛湿）6.祛除外来病原物质（祛邪）7.增加人体组织数量（滋阴，如果存在）下面我们来一一阐述。、增强人体功能发挥（补阳）常用补阳类推荐药物为：黄芪、仙灵脾、巴戟天、山药、杜仲、五爪龙、白术、甘草、党参、淫羊藿等等。现代药理学认为黄芪及部分活性成分具有较好的抗神经炎症、抑制细胞凋亡、促进血管神经修复再生等多重效应，且药用安全性较高。据现代药理研究结果，黄芪、淫羊藿、甘草都是有免疫调节功能，并可清除自由基，具有抗氧化作用。角鲨胺、利鲁唑及依达拉奉角鲨胺是一种新型抗生素，具有抗产甲烷古细菌的活性，可用于通过甲基化去除可能产生肠道毒素的微生物。其主要机制是是减少可能导致神经毒性的BMAA样分子的产生。从而改善由神经毒素引起的神经元退化。利鲁唑及依达拉奉两种药物被证实能短暂缓解病情进展。利鲁唑是唯一经FDA批准的治疗ALS的药物，为谷氨酸拮抗剂。其作用机制尚不清楚，可能与直接或问接抑制兴奋性氨基酸毒性作用有关。参考文献：[]顾剑雄,蒋昱雯,顾锡镇.顾锡镇教授从脾肾论治肌萎缩侧索硬化症经验[J].天津中医药,00,37(4):-44.[]刘友章,刘兆周,宋雅芳,等.40例肌萎缩侧索硬化症患者的发病特点及中医治疗前后疗效分析[J].中医药通报,,5(5):4-45.[3]苏国良,张金生,洪永.益气强肌汤治疗肌萎缩侧索硬化症5例[J].中西医结合心脑血管病杂志,,4(5):45-.、增强血液交换功能（活血）常用活血类推荐药物为：丹参、当归、川芎、赤芍、牛膝、桃仁、红花、葛根、白茅根、牡丹皮、三棱、莪术等等。暂未发现相关治疗药物。3、增强气体交换功能（行气）ALS主要是呼吸肌出现失神经萎缩导致呼吸肌无力，由于吸气肌膈肌力量减弱胸壁和肺顺应性减低，胸廓和肺扩张受限活动度减弱，而引起的通气功能降低，使肺泡不能得到充分扩张而引起肺容积明显降低，最大吸气量下降。常用行气类推荐药物为：柴胡、厚朴、枳实、陈皮、桔梗、青皮、木香、香附、郁金、砂仁、莱菔子、香橼、佛手等等。机械通气、高压氧呼吸支持主要依靠侵入和非侵入通气(气管切开)种方法。非侵入性通气辅助患者夜间间断呼吸以减轻夜间通气不足的症状。随着呼吸功能的逐渐恶化。发展为持续辅助呼吸。高压氧可提高ALS患者血氧张力，增加血氧含量，增加组织氧储备，降低机体耗氧对部分患者因呼吸肌疲劳引起的限制性通气功能障碍导致的低氧血症具有改善作用，并且可减轻患者呼吸困难的症状。此外还对ALS前角细胞损害具有一定的修复作用，可一定程度上保护脑细胞和组织结构，延长损伤后神经细胞的再生期，促进神经纤维的再生，达到延缓病情的进展。参考文献：[]苏国良,张金生,洪永.益气强肌汤治疗肌萎缩侧索硬化症5例[J].中西医结合心脑血管病杂志,,4(5):45-.[]潘卫东,苏小静,王骏,秦保锋,吴春岚,朱金,蔡定芳.健脾益气法治疗肌萎缩侧索硬化症的随机开放临床试验[J].上海中医药大学学报,03,7(03):38-4.[3]许浩游,王安琦,侯晓妹,等.高压氧在治疗肌萎缩侧索硬化中的应用[J].广东医学,04,35(5):70-.[4]杜宝新,许浩游,赵晶,等.高压氧治疗30例肌萎缩侧索硬化患者疗效观察[C].//中华医学会第二十一次全国高压氧医学学术会议论文集.0:59-6.4、增强食物交换功能（通肠）常用通肠类推荐药物为：大黄、火麻仁、决明子、芦荟、番泻叶等。鲁比前列酮肠道生物失调会导致肠道通透性增加，因此改善生物失调可以降低肠道的通透性。第一个成功尝试改善肠道通透性的药物是鲁比前列酮，但目前还没有这种药物用于ALS的报道。5、增强体液交换功能（祛湿）常用祛湿类推荐药物为：包括半夏、茯苓、泽泻、猪苓、车前草、萆薢、萹蓄、瞿麦、苍术、薏苡仁、葶苈子、佩兰、桑白皮、大腹皮等等。研究数据表明，瞿麦的二氯甲烷可溶性组分(QMAD)通过改变限制AKT磷酸化的细胞内信号传导来诱导Tregs。在自身免疫性神经炎小鼠模型中，瞿麦可显著改善EAN模型小鼠的临床症状。临床上瞿麦主要用于治疗脾肾阳虚夹有湿热、寒热错杂的泌尿系统疾病，尤其在治疗肾病综合征、糖尿病肾病、复发性尿路感染、前列腺疾病、阳痿早泄等取得了较好的临床效果。暂未发现相关治疗药物。参考文献：[]裘冯卓,金庆文.T细胞调控及中药瞿麦在肌萎缩侧索硬化症治疗中的应用[J].中国临床神经科学,0,9():4-3.6、祛除外来病原物质（祛邪）推荐的清热解毒类药物，包括黄连、黄芩、黄柏、菊花、连翘、金银花等。黄连素提取物小檗碱可以对抗与焦虑发病机制相关的兴奋性氨基酸谷氨酸的下游生化过程。暂未发现相关治疗药物。参考文献：[]杨晓黎,李建军,朱秀慧,等.中西医结合治疗肌萎缩侧索硬化伴焦虑症9例[J].中国中医药现代远程教育,03,(0):53-54.7、增加人体组织数量（滋阴，如果存在）推荐的滋阴药物，包括白芍、女贞子、菟丝子、熟地黄、枸杞子、黄精等。暂未发现相关治疗药物。从现代药理学的角度研究表明，上述中药可以从肌萎缩侧索硬化症发病机制中的各个方向发挥其多靶点作用，显著改善肌萎缩侧索硬化症，实现辨病与辩证相结合，针对肌萎缩侧索硬化症发病的病理机制进行治疗，提高肌萎缩侧索硬化症治疗的临床疗效。第五部分使用系统医学制定肌萎缩侧索硬化症的组合方案经过上述的分析，根据肌萎缩侧索硬化症病理变化的轻重缓急，来制定相应的精准治疗方案。根据上述的诊断图谱，制定出一个具有类似维度和数值的功效图谱的治疗方案。对照肌萎缩侧索硬化症的功效图谱，我们来分析一下目前临床上常见的治疗方案，分析其功效图谱与我们系统医学功效图谱的区别。经过上述的分析，那么就可以根据肌萎缩侧索硬化症的病理变化的轻重缓急，来制定最佳的组合方案，就是根据上述的具体诊断图谱，制定出一个具有类似维度的功效图谱的治疗方案。我们使用上述提及的药物，事实上可以组合出无数的方案，下面，我们分别为大家分析3种示例类型，分别是西医组合方案、中药组合方案，中西医结合方案，最后给出一个推荐组合方案。、西医组合方案示例力如太50mg，每日次，口服--------对应功效图谱为：实验患者5例，有效率达36.36%。力如太作为谷氨酸的拮抗剂，是唯一被FDA批准用于治疗ALS的药物。药理学作用是抑制中枢神经系统的谷氨酸能神经传导，有广泛的神经保护作用。但是从功效图谱上看，病理治疗完整性上任有行气、通肠、活血、祛湿和祛邪坐标的缺乏，所以治疗效果达不到理想。参考文献：陈霄,张国强,张敏.中西医综合治疗肌萎缩侧索硬化症临床研究[J].中医学报,0,7(09):4-5.、中药组合方案示例传统天然药物包含动物药、矿物药以及植物药三种类型。这里，动物药涉及国家稀有野生物种，因此，在系统医学体系，我们杜绝使用动物药；矿物药又被化学药物大体涵盖，因此在系统医学中基本不使用。在系统医学的体系中，我们只使用植物药。加味四君子方党参0g、炙黄芪0g、白术0g、炙甘草0g-当归0g茯苓0g-----对应功效图谱为：加味四君子方可以延缓ALS脾虚证患者神经功能恶化，对粗大动作、精细动作功能有良好的疗效。从功效图谱上看，四君子汤只促进机体能量的利用，气体和肠道的交换问题，其他两个交换的流转和病毒感染的问题并没有得到解决。参考文献：朱旭莹,张红智,李化强,张姝誉,陈静,王骏,唐海燕,蔡淦.加味四君子方辅治肌萎缩侧索硬化症脾虚证的临床效果与安全性评价[J].临床误诊误治,07,30(0):8-87.3、中西医结合方案示例枣连安神散+阿普唑仑片-丹参柴胡、香附、郁金、合欢花--黄连、栀子--酸枣仁、磁石阿普唑仑片口服，每次0.4mg，每日3次对应功效图谱为：60例患者总有效率为9.7%，枣连安神散配合阿普唑仑治疗，可有效缓解患者的焦虑情绪。如果在此基础上补全缺乏坐标的用药和减少抑阳的药物，疗效会更加缺切。参考文献：陈金亮,杨晓黎.枣连安神散配合阿普唑仑治疗肌萎缩侧索硬化症伴焦虑60例[J].上海中医药杂志,0,46(0):57-58.4、系统医学推荐方案示例针对阴虚坐标不存在的肌萎缩侧索硬化症病人的处方：黄芪57g、仙灵脾8g、杜仲35g、山药8g、巴戟天8g丹参8g、葛根35g柴胡35g、桔梗8g（机械通气、高压氧）制大黄7g瞿麦8g、泽泻8g黄芩8g---对应功效图谱为：针对阴虚坐标存在的肌萎缩侧索硬化症病人的处方：黄芪57g、仙灵脾8g、杜仲35g、山药8g、巴戟天8g丹参8g、葛根35g柴胡8g、桔梗8g（机械通气、高压氧）制大黄7g瞿麦8g、泽泻8g黄芩8g熟地黄8g--对应功效图谱为：该药方从疾病的病理病机出发，采用针对性的药物，并按照九坐标诊断图谱严重程度给出药物合适的剂量。将中药配方煎煮后服用，同时依据病情配合相配的生物医学方案，不管是植物药还是化学药，还是其他治疗方法，基于病理机制，选择在相关治疗原则上有最强效果的方案，这种组合才能真正的实现中西医统一的疗法。第六部分结语肌萎缩侧索硬化症(ALS)是神经科学领域的世界性难题，被称为神经系统癌症之一。目前，尚无有效治疗方法可以使肌萎缩侧索硬化症患者有实质性获益。对肌萎缩侧索硬化症患者干预的主要观点为尽早进行症状干预，包括营养支持、防止误吸、呼吸支持。随着遗传及药物的技术新进展，一些创新的治疗方法已进入临床前和临床研究。目前利鲁唑和依达拉奉是目前FDA批准用于治疗ALS的药物，但也仅能有限提高患者生存率。利鲁唑主要作用为抑制运动神经元的过度凋亡，依达拉奉为缓解氧化应激压力，其他很多药物都还没有被证实有明确的疗效。但是一些对症治疗方法还涉及严重的伦理学争论，如是否要进行气管切开术，一旦给予机械通气支持，牵涉到何时以及怎样撤机等。ALS的发病机制应有更深入的研究，从而对多学科治疗提供依据。最终，对ALS病理生理的理解将是改变疾病进程的关键，现在系统医学从病理机制各坐标分析出发，使用最精准的治疗方案，不断为患者和家人带来更多的期望。绿洲系统医学研究所著
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