头孢沙星该怎么用基于说明书文

写在前面的几句废话

1）上一篇文章介绍了常见“头孢”、“沙星”的基本用法。这篇文章介绍临床使用的“策略”，不仅限于“头孢”和“沙星”。

2）策略的目的是保证疗效，同时还要兼顾延缓耐药的发生，归根结底是为了长远的疗效。

3）我们的对手是微生物，会与时俱进的生命体，同样会欺诈、合作、共享的小聪明1，但人类更有智慧。

4）不同医生有不同的抗感染策略，这里也只是介绍笔者所熟悉的“大策略”，仅供参考。

可以把抗细菌感染等同于战争：既要迎战外敌，又要防治内变，总体原则是制约和平衡。中国是无与伦比的战争之国，五千年的文明史竟记载了四千场大规模的战争。中华民族又是一个崇尚狡智的民族，世代流血，总结出丰富的斗争智慧。最核心的几点：知己知彼，针对谋划，速度打击，有效打击，随机应变。战争的基础是武器装备，而核心还是人，指挥战争、操控武器、吞灭对手，运筹帷幄，决胜千里。目前的抗菌药物，已能解决绝大多数细菌感染，目前的检验手段，可以大致评估感染情况，在这些基础上，指挥抗菌战役的一线临床医生，格外重要。

兵法分战略和战术两种，战略是宏观的策略，战术是具体战役的安排。在抗细菌感染实践中，一些细致的评估工具、涉及到剂量调整的用药方案，才是真正具有临床实践指导意义的“战术”。当然，“战略”不可不详，通过全局把握局部。

我们的“攻击武器”是抗生素。感染或许并不可怕，可怕的是免疫系统的自我损伤。理想的治疗状态，抑制免疫自我损伤又消灭病原，最后是病原清除而机体无损。显然，目前并不可能。在合理使用抗生素的同时，合理的对症支持治疗也是极其重要的。

还是先强调两个概念：“经验性用药”与“针对性用药”。

“经验性用药”指在明确主要病原之前使用抗感染药物，而根据病原培养结果和药敏结果指导用药则是“针对性用药”。在临床实践中，取得培养结果至少需要48-72h，很多急性感染不可能在明确病原之后再开始抗感染治疗，需要首先经验性用药。经验性用药的难点就在于进行多种评估，推测可能病原，以指导药物选择。

整个用药过程，或许可大致分为：有效治疗（经验性用药-针对性用药-无效后的药物调整，注重治疗的及时性、有效性及动态评估调整）——维持治疗（起效后的短期维持）——药物撤退（降级及降级后的短期维持）——停止用药；同时谨防继发多重感染，若有必要，且破且立，重建正常菌群。这是一个整体。进取和守成，都不容易。

策略一：评估

所有抗感染治疗前都应该充分合理地评估，但也不能因评估而耽误及时治疗。

总的思路如下：

1、明确是否有感染，是否有细菌/真菌/结核及非结核分支杆菌/支原体/衣原体/螺旋体/原虫/病毒感染，急性/亚急性/慢性感染

2、严重程度及病原体评估：感染来源（医院或社区获得）、可能的感染灶、严重程度、高龄和潜在疾病、可能的病原及耐药性、特殊病原的感染风险和耐药性（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌等），等

3、经验性用药：综合严重程度、感染灶、病原及耐药性、药物分布浓度、给药途径、药物价格等考虑，是否需立即用药

4、疗效及病原体再评估：经验性抗感染治疗是否有效、培养结果/免疫学检验结果是否有指导意义，等

5、调整用药

以下流程图及checklist可做参考。对于轻微或较易明确的感染，酌情删添。

来源：FrederickS.Southwick.InfectiousDiseases:aclinicalshortcourse（ThirdEdition）.

下图显示的是一个呼吸道感染的抗菌药使用思路。抗感染治疗是一个过程，不一定会立竿见影。

来源：LeeB,etal.CurrOpinPulmMed.

策略二：降级管理

在保障医疗安全的前提下，尽量减少耐药菌的发生。

经验性用药通常为广谱或中度广谱抗菌药，然而持续使用广谱药物超过3天，宿主的定植菌会被改变，出现选择性耐药。根据培养及药敏结果选择抗菌谱较窄的药物，至少是安全的，或许更有益。

在初始抗感染后3天，一般有培养及药敏结果回报，分析培养结果可靠性之后，可以选择合适的药物，如果初始使用药物有效，依然可以根据药敏结果选择抗菌谱更窄的药物。如果培养结果阴性，如果初始治疗方案有效，可以继续使用初始方案，如果无效，则考虑评估后抗菌素升级或改为其他药物。长期使用抗细菌药物，当考虑有真菌感染风险。

而对于严重感染、菌血症、呼吸机相关性肺炎等患者，评估存在不发酵G-杆菌、产ESBL肠杆菌科细菌感染风险后，并结合当地菌群分布情况，经验性起始足量使用超广谱抗菌药（根据病情甚至可以考虑碳青霉烯类）及适当联用其他抗假单胞菌药物，广覆盖、有效杀伤，明显好转后或根据培养及药敏结果逐渐降级为相对窄谱的药物（降级还包括剂量减量、药物联用改为单用等），多重耐药风险降低，当然，死亡率并无变化，疗效无影响；如果是考虑G+菌感染，使用氨苄西林、头孢唑林、糖肽类药物，而不是三代四代头孢菌素及酶抑制剂、碳青霉烯类等2,4-10。

针对中性粒细胞缺乏伴发热患者未检出病原菌的两种抗感染策略，实际上所有感染特别是严重感染在未检出病原菌时都可以据此参考。前所述的重症感染降级管理，前提是有可靠的培养和药敏结果，或者病情稳定无发热，目的是保障疗效的情况下减少耐药。相对于未经评估可能感染病原，初始使用窄谱、中度广谱抗菌药，无效后再升级，充分评估后起始使用广谱抗生素并在短期内降级，后者更能减少耐药的发生，某些情况下疗效也更明显。有些不严重的感染，如某些皮肤感染、细菌性咽炎、口腔感染等等，病原已大致明确且可能较单一，相对窄谱的抗菌药已可大致覆盖，这时候的策略，应该以升级管理（经验性升级，达到疗效或取得病原学结果后再降级）为主。但何时选择广谱抗菌药降级管理、窄谱抗菌药升级管理，界限并不十分明确。就目前的推荐而言，在充分评估的前提下，大多感染初始选择即为广谱、中度广谱抗菌药，可升可降，而严重感染，直接使用超广谱抗菌药，当然，具体情况据相应指南共识推荐操作。来源：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(年版).

降级管理需要考虑的因素。来源：Garnacho-MonteroJ,etal.CurrOpinInfectDis.

策略三：轮换用药

目的是为了减少耐药菌的产生。

针对多种病原菌，可使用的抗菌方案并非一种。交替或循环使用不同方案，可以有效降低耐药菌的产生5,12。

CASE

女，40岁，今日日间入住心脏内科，拟行房颤射频消融术，有高血压史，否认糖尿病及其他慢性病史，否认药物过敏史。入院后未更改既往长期使用口服药物（华法林、酒石酸美托洛尔），无静脉使用药物。夜间发热，体温39.2℃，神清，气稍促，24次/min，血压/64mmHg，心率86bpm，诉近日咳嗽，阵发性，发作时咳嗽剧烈，无咳痰，轻微咽痛、头痛，目前无胸闷胸痛、无头晕、无鼻塞流涕、无颈项强直、无肌肉酸痛、无腹痛腹泻、无尿频尿急尿痛腰痛等不适，发热前无寒颤。

诊疗思路

1、明确感染：急性发热，排除药物热可能，首先考虑感染。

2、严重程度及病原体评估：

1）可能的感染灶

有呼吸道症状，轻微头痛，无腹部、尿路症状体征异常，首先考虑呼吸道感染。听诊，呼吸音粗，可及少量干啰音。口咽视诊，扁桃体未见明显肿大、化脓性改变。目前不便行胸片检查。患者入院48h内，考虑社区获得性呼吸道感染，急性支气管炎或支气管肺炎可能。

2）严重程度

可以参考CAP进行评估，在病房可以使用ExpandedCURB-65评分（满足1项得1分：a意识障碍；b尿素氮＞7mmoL/L；c呼吸频率≥30次/min；d收缩压＜90mmHg或舒张压≤60mmHg；e年龄＞65岁；f乳酸脱氢酶＞U/L；g血清白蛋白＜35g/L；h血小板＜×/L。0-2分低危；3-4分中危；5-8分高危）13，敏感度和特异度都较高，也可以使用较简单的CURB-65评分。

目前意识、血压、呼吸可，急查血常规+CRP、肝肾功能电解质、乳酸脱氢酶、血培养。结果回报：除CRP65mg/L、GGT轻度升高外，余正常。ExpandedCURB-65评分为0分/低危。

3）高龄和潜在疾病

无。

4）可能病原

因患者胸部听诊体征不明显，不能明确为肺炎或如支气管炎等其他下呼吸道感染，有条件应查胸片。

如果考虑急性支气管炎，约90%为病毒所致，10%主要为百日咳鲍特菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。

而低危的无基础疾病的青壮年，若考虑CAP，常见的病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、流感病毒、腺病毒等，主要为前两者以及病毒。

不能因评估耽误及时治疗，首先倾向严重的“肺炎”诊断。

患者CRP升高，WBC/N%正常，无特殊基础疾病史，无酗酒史，无误吸史，结合持续发作性剧烈咳嗽、肺部体征少、无明显肌痛胸痛等症状体征，目前考虑肺炎支原体感染可能性大，不排除病毒感染可能。另外，日本呼吸学会的呼吸道感染指南提供了一个鉴别细菌与非典型病原体（支原体、衣原体，不涉及军团菌）肺炎（首先诊断为肺炎）的评分工具14（满足以下1项得1分：a＜60岁；b无或轻微的基础疾病；c顽固性咳嗽；d胸部听诊无明显异常；e无痰，或在快速诊断中未见病原；f外周血白细胞＜10×/L：4-6分考虑非典型病原体，0-3分考虑细菌；敏感度78%、特异度93%。若同时鉴别多种病原体，≥4分考虑支原体，敏感度88%、特异度78%15），可供急诊参考（若有CRP＞mg/L、血钠＜mmol/L、体温＞39.4℃，需排除嗜肺军团菌感染16）。此患者评分至少5分，依然考虑非典型病原体特别是肺炎支原体可能性大。

3、经验性抗微生物药物选择

首先考虑是否需行抗菌治疗。

若为急性支气管炎，若无肺炎或进展为肺炎，多有自限性，抗菌药物使用并无明显获益17。

若为非病毒感染性肺炎，有抗菌治疗指征。

目前倾向较重的“肺炎”诊断，肺炎支原体感染可能性大。

肺炎支原体+肺部，可考虑选择：大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素）、呼吸喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）、四环素类（米诺环素）。

上海地区-年的数据显示肺炎支原体对大环内酯类药物耐药接近90%，上海周边如浙江-的数据显示已达%18,19，耐药情况不容乐观。上海目前属大环内酯类高耐药地区，可以考虑呼吸喹诺酮类和四环素类。

患者低危，建议使用口服药物，考虑尽量使用抗菌谱相对较窄的药物，故使用左氧氟沙星或米诺环素。左氧氟沙星口服生物利用率99%，米诺环素口服生物利用率95%，针对中危患者，口服制剂同样适用。

患者肝肾功能正常，无低钾低镁，既往心电图未见长QT间期表现，未服用索他洛尔、胺碘酮等，既往无喹诺酮类或四环素类药物过敏史，无中枢神经系统疾病史，无肌腱炎。

最后，经验性治疗方案为：

左氧氟沙星0.5gpoqd或0.75gpoqd，或

米诺环素0.1gpobid首剂0.2g

针对肺炎，应当尽早（4h内）启动经验性抗感染治疗。

同时给予相应止咳等对症治疗。至于是否需物理降温或使用NSAIDs/对乙酰氨基酚，在成人中，目前研究发现：对感冒、流感、疟疾等发热，对乙酰氨基酚降温可轻微延长病程20,21；危重患者中，无脓毒血症患者，NSAIDs、对乙酰氨基酚或物理降温措施对预后无影响，而脓毒血症患者使用NSAIDs或对乙酰氨基酚可增加死亡率（NSAIDs：OR2.48，p=0.04；对乙酰氨基酚：OR1.95，p=0.03），物理降温无影响22。感染后发热并不是“疾病”，而是一种很有评估价值的“症状”和具有“自疗”作用的机体反应；药物降温可使调定点下调约2℃，物理降温不能改变调定点，未镇静情况下反而增加不适感和代谢率；若患者无某些特殊疾病（脑出血/梗死、颅脑创伤或癫痫等，或心血管疾病等某些可因发热而加重的情况）或因发热导致的明显不适或精神焦虑，可不予降温处理，若≥41℃，则必须降温21,23-28；解热药物已被滥用29,30。患者虽有房颤，目前不排除肺炎，但心率尚可，无特殊明显不适，与患者沟通病情，患者表示不需降温处理，未予新癀片口服，嘱多饮水。

4、结果

使用抗菌素后半夜热退，咳嗽症状缓解。次晨行胸片检查，可见两下肺大片絮状影，支持支原体肺炎诊断。3天后血培养示细菌/真菌阴性，复查血常规+CRP正常范围。

考虑治疗有效，按规定疗程完成治疗，5d（左氧氟沙星0.75gqd）或7-14d（左氧氟沙星0.5gqd、米诺环素0.1gbid首剂0.2g）

评述

1、诊断肺炎，或者说咳嗽患者，若有发热，胸片是很重要的辅助检查。此例患者若次晨胸片无明显异常，不支持急性肺炎诊断，则首先考虑：急性支气管炎，无慢性呼吸系统疾病史。急性支气管炎主要以病毒感染为主，可有轻度全身症状，自限性经过，若不伴细菌感染、累及肺部、其他并发症或慢性呼吸系统疾病史加重，使用抗菌药物无明显获益；目前并不推荐常规检测非病毒性病原体；在无COPD基础上出现浓痰或痰液颜色改变（如黄绿色、黄色、红色，甚至铁锈色，绿色除外），也并不能说明合并细菌感染，这很可能是炎细胞或脱落的粘膜上皮细胞31,32。以下患者或许可以考虑使用抗菌药物：75岁以上且发热，心力衰竭，胰岛素依赖性糖尿病，严重神经系统疾病。结合本例，若排除肺炎，且CRP升高不明显，应当在次日停用左氧氟沙星或米诺环素。

2、在紧急情况下，并不能及时行胸片检查，急性支气管炎需要与肺炎做简单地鉴别。对于70岁以下的无免疫抑制的成人，若无心率＞bpm、呼吸频率＞24bpm、口温＞38.0℃、异常体征（啰音、羊鸣音或触觉语颤），肺炎可能性较小17,33。此外，结合血常规、呼吸情况、发热进展，CRP＜20mg/L不需立即抗菌治疗，CRP＞50mg/L可能考虑细菌感染或累及肺部，CRP＞mg/L可以经验性使用抗菌药物34-36。若排除肺炎后持续性发作性剧烈咳嗽持续2周以上，需考虑感染后咳嗽、咳嗽变异型哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽，以及感染性咳嗽，感染方面主要需排除肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳鲍特菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等，可行相应的血清学诊断。而发热伴肺部阴影，虽然可能首先考虑感染，但也不能不排除其他可能，可参考《发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识》。

3、CAP以肺炎支原体、肺炎链球菌、病毒（检出率15-35%，流感病毒居首）感染为主，6-66％病毒可合并细菌或非典型病原体感染，应充分认识到非典型病原体（主要是肺炎支原体）感染的可能，血常规+CRP可能为一个较好的急诊鉴别工具（若不结合病史、症状、体征、影像学等，也较难鉴别），根据情况需检测降钙素原、IL-6、真菌葡聚糖、内毒素，及完善必要的影像学检查，甚至多种细胞因子及呼吸道病原体的抗体、核酸等，若单纯为病毒感染，无抗菌药使用指征。

4、上海地区肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率极高，使用阿奇霉素基本已无抗感染作用，但临床上却依然治疗（使用阿奇霉素，或单用头孢菌素）“有效”，症状好转，可能是因为肺炎支原体在成人中大多为自限性感染（3-6%可发展成重症肺炎并导致呼吸衰竭/ARDS，从起病发展至呼吸衰竭平均约10d39,40），发热很快缓解，而留下较长时间的刺激性干咳，或可被止咳药物掩盖。大样本研究显示，针对中危CAP患者（并不区分病原体，支原体占比不详），经验性使用(a)β-内酰胺类单药治疗、(b)其联合大环内酯类、(c)喹诺酮类单药治疗，90d死亡率并无统计学差异（10%左右），住院时间（6d）、不良反应发生率基本无明显差别41。询证报告同样显示，成人肺炎，覆盖支原体的治疗（具体药物及耐药情况不详）并无明显生存率获益42。那么，鉴于β-内酰胺类对支原体并无明显作用，但主要终点事件并无区别，且支原体感染多为自限性，是不是可以不对因治疗呢？支原体经气溶胶传播，虽自限，但自然病程仍长达2-4周甚至4个月，发展成重症肺炎的一个可能因素是未及时获得有效的抗感染治疗43,44；支原体致病主要是免疫因素导致的，除了导致急性肺炎、支气管炎，也可增加哮喘等慢性疾病的发生风险，且存在交叉免疫反应，约1/4存在不同程度的肺外并发症，如血栓形成（入院患者可达45%45）、斑丘疹、中枢系统病变（7%，其中约1/2为Guillain–Barre综合征、Fisher综合征46）、溶血、关节痛、肝炎、肾小球肾炎等；及时有效治疗，除了缓解呼吸道症状、缩短发热咳嗽持续时间[儿童的小样本研究显示，发热持续时间，使用阿奇霉素，非耐药组比耐药组明显缩短（2.5dvs.4.6d，P=0.），而使用米诺环素，非耐药组与耐药组无明显差异（0.9dvs.1.0d，P=0.）47；成人的经验，使用阿奇霉素治疗耐药株感染，退热时间延长，在持续发热、咳嗽或肺部阴影难以吸收后不得不更换药物]，也能减少潜在的免疫损伤39,48-50。另外，值得注意的是，支原体对阿奇霉素的耐药检测是基于体外实验，体内病原是否也有如此高耐药还有待验证，而且，有意思的是，阿奇霉素具有一定的抗气道高反应作用，在“改善症状”中起到多大作用，值得探讨。就现在而言，为了保障医疗安全、改善生活质量、增加周转率，针对支原体感染（并非所有CAP病原），应参考目前体外药敏结果，及时选用有效药物（米诺环素，左氧氟沙星），并及时停药。针对支原体，多部指南已指出，在高耐药地区，不推荐首选大环内酯类14,51,52；日本指南指出，首选喹诺酮类；国内指南则建议，可考虑米诺环素、多西环素，或呼吸喹诺酮类。如果在经验性使用大环内酯类药物48-72小时后仍持续发热，应当考虑耐药，换用米诺环素或左氧氟沙星、莫西沙星。

5、此例患者若为细菌感染，“尽量使用相对窄谱的抗生素”，可以优先选择抗菌谱相对较窄的二代头孢菌素，也可以选择合适的三代头孢菌素，如果为有基础疾病患者或老年低中危患者，优先考虑头霉素（但注意长期使用易诱导耐药）、三代头孢菌素（及其酶抑制剂）或左氧氟沙星及莫西沙星。如果并不轻易确定为何种病原感染，在以医疗安全为前提的情况下，建议广覆盖常见的呼吸道病原（细菌和支原体）。无基础疾病的低中危青壮年，可以考虑口服米诺环素或左氧氟沙星，而有基础疾病或老年患者，米诺环素需要联合用药以增强抗细菌能力，目前在高耐药的背景下，对这些病人已不建议使用二三代头孢菌素联合大环内酯类。针对社区获得性肺炎的经验性治疗，可参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（年版）》及《年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南》。

6、特殊人群如高龄（≥65岁）或有基础疾病（如充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等），肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌更常见；CA-MRSA及耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌少见。若此例患者为有COPD史、长期使用吸入性糖皮质激素、反复多次因呼吸道感染在急诊补液的老年男性肺炎患者，在此强调一点，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（年版）》，需要评估铜绿假单胞菌、产ESBL肠杆菌科细菌感染风险，可以参考：CillónizC,etal.Chest;:-25.及BassettiM,etal.ExpertRevAntiInfectTher;15:55-65.；但评估只是一个风险预测，同时需要完善病原学检查，根据病原学结果调整用药。

7、此例患者房颤，长期服用华法林。环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星可能增加华法林的抗凝作用，使INR增高，增加出血风险，在老年患者中出血事件OR为1.69[1.09-2.62，头孢菌素类OR为2.45（1.52-3.95）]，临时合用可能并无明显药物相互作用，但若长期（≥2d）合用，需监测凝血功能56-59。喹诺酮类药物不良反应报道不少，药物相互作用不能忽视。同样，若患者需要药物降温，较常用的新癀片为中成药，每片含有吲哚美辛5.76-8.0mg，中药成分有一定的协同作用；长期（≥3d）使用新癀片，可增加华法林抗凝作用，但临时使用无明显影响60。

本文主要讲述的是“三大战略”，有两大战略主要是在大耐药的背景下的应对措施。至于针对不同感染的具体“战术”，包括多种病原及耐药数据、多种耐药风险的评估工具、具体用药选择及剂量调整，还有待我们根据最新指南及证据陆续总结。就目前而言，可以参考《抗菌药物临床应用指导原则（）》以及《热病（第44版）》、UpToDate数据库，但需要注意，美国与上海的菌群分布及耐药情况有区别。如果抗感染治疗无效，可以考虑请会诊。

后记：

中国古典兵法很有意思，人多讲《孙子》，最好玩的或许是“兵无常势，水无常形，能因敌变化而取胜者，谓之神”：不拘泥。大多数抗感染是“正规军作战”，有时又要超越指南共识，出奇制胜。这方面有不少文章和书籍，但可操作性不强，主要是不重评估，以及没有更新微生物学数据，恐怕不太适合非感染专科医生使用。此文也只是提供一个专科医生不成熟的思考方式和学习模式。

《孙子》终究只是兵书，《吴子》更谈全局：“夫人常死其所不能，败其所不便。故用兵之法：教戎为先。是为将事。（士卒常死于没有武技、败于不熟战法。因此用兵之法：训练为首要。这是将帅该做的。）”这个时代不乏专家和创新者，少的是集大成者。

此文，是为一个系列的序。

年端午夜

医院36号楼

参考文献

主要参考专著

1.DavidN.Gilbert,etal.THESANFORDGUIDEToAntimicrobialTherapy.

2.JohnG.Bartlett等原著；马小军等译.ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗（第二版）.

3.《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则（）.

4.FrederickS.Southwick.InfectiousDiseases:aclinicalshortcourse（ThirdEdition）.

5.JohnsHopkinsHospital.AntibioticGuidelines-:treatmentre

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