医院订阅哦！娄然姜利（首都医院重症医学科）［中国医师进修杂志，，40（1）：1-5.］
“抗生素元年”以来，抗生素在人类战胜各类感染性疾病过程中发挥了关键作用，但近年日益突出的多重耐药（multi-drugresistance，MDR）问题正在不断向临床抗感染治疗发起冲击。相对于敏感菌感染或未感染者，MDR感染患者存在病死率高、感染后住院时间和住ICU时间延长、诊断及治疗的费用增加、抗生素不良反应风险增加及成为传播源等危害[1]，患者及家属面临极大的生活困扰及经济负担。因此，有效减缓MDR的产生，防控其传播，成为保障治疗效果、改善预后的重要环节。这一议题引起了全球医学界、政府与社会的广泛
一、MDR的定义
年由美国、瑞典、以色列、希腊、荷兰、瑞士、澳大利亚等国专家共同提出了关于MDR、泛耐药（extensivedrugresistance，XDR）和全耐药（pan-drugresistance，PDR）术语的国际标准化建议（草案）[2]，Magiorakos等[2]和李春辉[3]先后正式发表了MDR暂行标准定义。此定义较前者对某些耐药菌判断的代表性抗生素进行了增减，并修改了部分肠杆菌科的固有耐药菌。
多重耐药菌（multi-drugresistanceorganism，MDRO）指对通常敏感的常用3类及以上抗生素同时呈现耐药的细菌，也包括XDR和PDR。美国疾病控制中心（CentersforDiseaseControl，CDC）根据严重程度将MDRO分为紧急威胁（urgentthreats）、严重威胁（seriousthreats）、值得
二、MDRO感染的危险因素
导致患者感染MDRO的危险因素很多，通常有：（1）高龄。（2）免疫功能低下，包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、尿毒症患者，长期使用免疫抑制剂治疗、接受放疗和/或化疗的肿瘤患者等。（3）接受中心静脉插管、机械通气、泌尿道插管等各种侵入性操作。（4）近期（90d内）接受3种及以上抗生素治疗。（5）既往多次或长期住院。（6）既往有MDRO定植或感染史。
ICU中的危重症患者病种广泛、病情复杂危重，合并上述多种危险因素[1]，存在不同程度的免疫功能障碍，抗感染能力低下，多数患者长期、反复住院，大量使用广谱抗生素，合并多器官功能不全，并伴有慢性心脑血管疾患或合并糖尿病等，涉及介入性治疗较多，留置人工气道机械通气治疗，留置血管内装置包括中心静脉及动脉导管、监测血流动力学及肾脏替代治疗装置，留置胃肠及体腔引流管，导尿管或膀胱造瘘管，属易感人群[4]，极易发生MDRO感染并导致死亡，ICU医院获得性MDRO感染的高发区域[5]，需重点
三、影响MDRO播散的因素
（一）患者因素
ESKAPE是ICU中感染的常见菌，随着其定植率增高，发生MDRO感染的概率也明显增加。医院的研究结果表明，近年患者入院时多重耐药革兰阴性菌（multi-drugresistanceGramnegativebacteria，MDRGN）、VRE及MRSA的定植率逐年上升[5]。Lee等[6]研究发现，入院时携带或感染MDRO医院感染的危险因素，ICU中的MDRO携带者转出后可能导致院内播散。
（二）从业人员
1.抗生素使用不当：包括抗生素种类、剂量及疗程等，诱发耐药菌的产生，且病原菌耐药性不断增强，越发呈现出高度、多重的耐药态势。
2.感染控制流程不规范或依从性差：医务人员流动性大，部分人员缺乏相应知识及工作经验，识别耐药菌感染的意识及能力不足；临床工作繁重，部分科室紧急情况频发，导致操作流程不规范，手卫生依从性差，医疗环境、设备及用品消毒不利；陪护人员管理不善，使交叉感染机会增加，促进了耐药菌的传播甚至暴发。
（三）医疗机构建筑布局及环境因素
医疗机构建筑布局不合理和设施条件有限，通风及中央空调清理不利；隔离条件受限，MDRO感染患者不能有效隔离；消毒流程不规范等。
四、MDRO感染的监测
监测是MDRO医院感染防控措施的重要组成部分，通过监测可发现MDRO感染或定植的患者；环境卫生学监测有助于了解环境MDRO的污染状态；细菌耐药性监测利于相关部门掌握MDRO医院感染的现状及变化趋势，发现新的MDRO，并有效评估针对MDRO医院感染采取的干预措施的效果。研究结果表明，MDRO主动筛查及去定植能降低携带者的后续感染率、有效防止传播从而降低入室时筛查阴性患者的院内感染率[7]。
（一）日常监测
1.监测指标：中心导管相关血流感染发生率以及中心静脉导管的使用率、导尿管相关尿路感染（catheter-associatedurinarytractinfection，CAUTI）发生率以及导尿管的使用率、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）/院内获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP）的发生率及医疗机构或区域内的菌株流行病学。
2.临床标本：加强对重点菌种如MRSA、VRE、ESBLs-ECO、KPN、耐碳青酶烯类铜绿假单胞菌和不动杆菌属等的专项监测[8]。选择细菌定植率较高且便于采样的2个或以上部位采集标本以提高检出率；MRSA常选择鼻前庭拭子，结合肛拭子或伤口取样；VRE常选择粪便、肛拭子样本；多重耐药革兰阴性菌标本为肛拭子，结合咽喉、会阴、气管内及伤口等部位的标本。可开展对特定MDRO的分子生物学同源性监测，观察流行病学特征。
3.环境监测：仅当有流行病学证据显示MDRO传播与医疗环境污染相关才进行，无特殊需要不建议常规开展。采集环境标本尤其应注意手频繁接触部位，必要时包括地面、墙面等。
（二）MDRO监测中需注意的影响因素
1.感染患者标本送检率高低对监测结果有影响。《医院感染管理办法》明确规定，医院感染患者病原学标本送检率应在50%，提高病原学标本送检率，对提高诊断率、合理使用抗生素、预防二重感染、延缓细菌耐药存在益处[9]。
2.应用广谱抗生素后采集标本可致目标MDRO检出率降低，建议用药前采集标本，并在30min内送检，最长不超过2h，最大程度保持病原菌活性。怀疑肺炎时在气管插管后24h内留取气管抽吸物，避免细菌定植影响培养结果[10]。
3.寒战、发热前或初期（24h内）及抗生素使用前采集血标本。Mermel[11]发现采血量每增加1ml阳性率增加3%。Lee等[6]也发现，致血流感染的常见革兰阴性菌首次血培养阳性率不足80%；前3次培养中多可获得阳性结果；同时经2个部位采血（如导管内及外周静脉；对侧肢体外周静脉），成年人每份标本20～30ml，2～3套显著提高阳性率，血量不足先接种需氧瓶，剩余标本接种厌氧瓶。
4.培养基的种类、质量和培养方法对目标MDRO检出率有影响，不同药敏试验方法及判定标准对药敏检测结果也有影响。
（三）区分定植与感染
对MDRO定植而非感染者盲目使用抗生素，会导致抗生素选择性压力增加；未有效执行接触隔离，亦导致MDRO播散风险增加。故识别ICU患者的MDRO是定植还是感染至关重要。定植是指细菌培养阳性但无临床感染症状。感染是指具有感染的临床表现并符合下列1项才能诊断[9]：（1）皮肤软组织及手术切口感染：局部分泌物培养阳性。（2）肺部感染：胸片新发或进展性肺部浸润性改变（排除其他原因），并具有以下1项临床表现：①体温＞38℃；②新出现的咳嗽或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰；③肺实变体征或不伴胸痛；④白细胞计数＞10.0×/L或＜4.0×/L伴或不伴核左移。（3）血源性感染，即≥1次血培养阳性。（4）中枢神经系统感染，即脑脊液培养阳性。（5）骨髓炎，即骨髓培养阳性。
需综合症状与体征、标本的采集部位及方法、采集标本的质量评价、分离细菌种类与耐药特性及抗生素的治疗反应等全面分析。痰液、创面分泌物等易污染标本，采集过程操作不规范将影响培养结果的可靠性。高度重视血、脑脊液等无菌部位培养出的MDRO的阳性结果，并排除污染。为避免高估MDRO感染或定植，分析时间段内同一患者住院期间多次送检多种标本分离出的同种MDRO视为重复菌株，只计算首次培养结果。
五、ICU中MDRO感染的防治策略
危重症患者存在多种危险因素，是MDRO感染的高危人群，近年MDRO感染问题日益严峻，病原菌耐药性不断增强。ICU危重症患者集中，环境相对封闭，是MDRO感染的重灾区，而且MDRO感染与ICU患者病死率密切相关，如何有效减缓MDRO的产生并阻断其传播，成为全球
（一）药物及相关措施
抗生素合理应用与管理抗生素选择性压力是细菌产生耐药性的主要原因，合理、谨慎地使用抗生素可以减轻抗生素选择性压力，延缓和减少MDRO的产生，因此应严格掌握抗生素合理应用原则。
1.严格掌握使用指征。严格掌握预防性用药指征；根据症状、体征及实验室检查结果初步诊断为细菌性感染及经病原学检查确诊为细菌性感染者才具备用药指征。真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有使用指征；缺乏诊断依据及病毒性感染者无用药指征。
2.使用抗生素前送检合格标本。获知病原学检测结果前或无法获取标本时，根据临床情况、抗生素应用史，结合当地细菌耐药性监测数据经验性使用抗生素治疗。获取检测结果后，根据治疗反应调整给药方案，进行目标性治疗。Nseir等[9]发现重症肺炎患者经验性应用抗生素的正确率可通过早期有效的检测体系得以提高。
3.综合标本采集部位、方法、菌种、耐药性及抗菌治疗反应等解读微生物检测结果，鉴别感染和定植。细菌耐药监测数据可能高于临床实际情况，必须遵循以循证医学证据为基础的抗生素应用原则，感染无致命威胁时优选窄谱抗生素并减少联合用药。完善抗生素分级管理体系、处方审核制度，特殊类别使用会诊制度[12]。
4.根据抗菌谱、抗菌活性、药物经济学以及药物代谢动力学（PK）/药物效应动力学（PD）特点选择药物品种、剂量、给药间隔、途径及疗程。优先选择窄谱、高效的抗生素，避免无指征联合用药和局部用药，减少不必要的静脉用药。集中使用同种药物易导致选择性压力[13]，遗传学耐药机制相互关系也易导致对其他药物耐药性，故需采取轮换用药策略[14-15]。
（二）非药物措施
对患者进行检查、实施操作或接触周围环境时，医务人员的手极有可能被污染，导致感染菌株的交叉传播。世界卫生组织提出，实施手卫生包括5个时刻：医务人员（包括医生、护士、护工等）接触患者前、实施清洁或无菌操作前、接触患者后、接触血液或体液后及接触环境后均应执行手卫生。尤其强调医务人员接触同一病房内不同患者应重视执行手卫生。Huang等[16]的研究结果显示，手卫生能有效降低MDRO感染，因此提高执行手卫生的依从性和正确率尤为重要。
手卫生方式包括洗手和手消毒。肉眼可见污染物应立即使用洗手液和流动水洗手；无可见污染物则推荐使用含醇类的速干手消毒剂擦拭双手。采用六步洗手法，双手搓揉时间不少于15min，腕部存在污染时需搓揉腕部，使用洗手液和流动水洗手时间为40～60s。佩戴手套不能替代手卫生，戴手套前、后均应严格执行手卫生[17]。
（三）隔离预防措施的实施
切实实施接触隔离预防措施能有效阻断MDRO的传播，Watkins等[18]的研究发现，对MDRO感染及定植的创伤患者实行有效隔离预防措施，能明显降低MDRO的院内传播。
1.患者的安置：尽量单间安置MDRO感染或定植患者，尤其是不能自行控制分泌物或排泄物者；主动筛查发现的MDRO定植患者应采取有效隔离措施；无单间时可同种病原同室隔离；无单间隔离条件时考虑床边隔离，增加床单元间距，悬挂警示标识，全科通报[8]；感染患者较多时保护性隔离未感染患者；MDRO感染或定植患者应与留置各种管道、有开放伤口或免疫功能低下患者安置在不同房间，可与不具备上述危险因素的患者（如感染风险小、住院时间短患者）同房间安置[4]；隔离房间或区域应有隔离标识及注意事项提示。
2.隔离预防措施：屋内物品不得带出，要按照要求专屋专用，避免交叉使用；医务人员进入病房执行防护，离开病房解除防护，避免裹挟防护进入其他病房，并严格控制家属进入其他病房导致MDRO播散。
隔离房间诊疗用品专人专用。医务人员实施诊疗护理操作时应采取标准预防，进出房间、接触患者前后执行手卫生。执行产生飞沫的操作、处于有烧伤创面污染的环境中、接触分泌物、压疮、引流伤口、排泄物及造瘘管或袋时，使用手套和隔离衣。
MDRO感染或定植患者的隔离期限尚不确定，原则上应隔离至临床症状好转或治愈至少24h，如为MRSA感染，还需连续获取2次病原学培养阴性结果。
（四）落实环境和设备清洁消毒
1.环境和设备清洁消毒原则：清洁擦拭是重要的日常手段，无层流要求。遵循先清洁再消毒原则，加强对MDRO感染或定植的诊疗环境尤其是高频接触的物体表面的处理，严格一床一巾，每日2次擦拭；医疗器械尽量专用并及时消毒。集中处理擦拭布巾、拖把、地巾，不能集中处置的每天清洗消毒并干燥保存。诊疗过程中产生的医疗废物按医疗废物管理规定处置；患者出院或转往其他科室应执行终末消毒。环境表面一旦检出MDRO应增加清洁和消毒频率。
床单位、地面和环境有明显污染（血液、体液等）10ml时，应立即使用有效氯mg/L的拖布或毛巾清洁消毒；污染≥10ml先用吸湿材料（纸巾、废旧毛巾、拖布头及废弃布类）去除可见污染物，然后按照上述方法处理，使用的物料应为一次性，使用后及时丢弃。
2．对环境的要求：每日开窗通风2～3次，每次不少于30min；保持室温22～25℃，湿度维持在50%～60%。
3.环境和设备清洁消毒考核方法：目测法最为常用。目测环境应干净、干燥、无尘、无污垢、无碎屑；ATP检测法需记录监测表面的相对光单位值，考核环境表面清洁工作质量；荧光标记法计算有效荧光标记清除率，考核环境清洁工作质量。
4.医院感染的控制：医疗机构或科室的患者，短时间内分离到3株及以上同种MDRO且药敏试验结果完全相同，为疑似MDRO感染暴发；3例及以上患者分离的MDRO分子生物学检测基因型相同，可认为暴发。
暴发调查：初步调查步骤包括初步评价及初步调查。明确原因之前可根据临床诊断及初步评价结果，针对可能的传播途径经验性采取措施。提出暴发原因及传播方式的假设后，须采取针对性措施评价效果并检验初步假设的正确性。深入调查方法有病例对照研究、队列研究、干预试验、实验室检测等。
暴发处置：识别感染和定植至关重要。可通过终末清洁、消毒，使用专用设备和分组医疗护理等减少环境污染。建议在ICU将相同MDRO感染或定植患者隔离安置于相对独立的空间；护理人员独立轮班，实施分组护理。MDRO感染暴发且常规措施难以控制时可暂时关闭病房（区），对环境、仪器、设备彻底消毒，对可能污染的设备进行全面清洗、维护。
5.特殊防控措施：主要包括主动筛查及去定植，但此两项措施的认同性和费效比均不确定，尚有待进一步研究证实是否能有效降低MDRO的感染及播散。（1）主动筛查。是对无感染症状者的标本（鼻拭子、咽拭子、肛拭子或粪便等）进行病原学检测，筛查出MDRO定植者，尽早给予针对性预防及隔离措施的方法，是防范MDRO医院内传播，医院感染风险和改善预后的重要预防措施之一。常用方法有标准培养、选择性显色培养、基因表达检测手段、基因芯片技术等。有研究结果表明，采用显色培养法快速、主动筛查MDRO医院感染监测敏感度提高3～7倍[14]。研究者对内科ICU患者行入室MRSA快速筛查并隔离阳性患者，结果示交叉感染发生率得以降低[15]。（2）去定植。常在主动筛查后进行。①使用含氯己定的制剂（如洗必泰）进行擦浴。Huang等[16]的研究结果表明，ICU中对于减少MRSA隔离和血流感染，常规洗必泰去定植的效率远高于目标去定植和筛查隔离；并证实普遍去定植较针对性去定植对减少MRSA感染效果更佳。Chen等[19]的Meta分析结果显示，ICU中每日洗必泰擦浴能大大降低VAP的发生率。Climo等[20]的研究也获得了每日洗必泰擦浴可降低MDRO的获得率及血流感染率的结果。②鼻腔去定植。Nseir等[9]的研究发现，对MRSA定植患者实行莫匹罗星软膏鼻内使用及洗必泰清洗皮肤去定植，结合隔离措施，住院期间和出院后30d内的MRSA感染率大大降低。③其他部位尚无有效去定植措施。
6.集束化管理方案：（1）预防VAP的Bundles：①严格执行手卫生；②加强口咽护理，每日至少2次洗必泰口腔护理；③重视气道湿化，采用人工鼻、加温湿化器等；④定时监测气囊压；⑤声门下分泌物引流；⑥呼吸机管路的管理，注意呼吸机通气管道的更换频率不影响VAP的发生率，较少更换呼吸机通气管道并无危害，所以建议每例患者都使用新的通气管道，更换被污染的管道，但不要定期更换；⑦30°～45°半坐卧位，定时翻身；⑧正确有效吸痰。（2）导管相关性血流感染的预防：年美国CDC提出预防导管相关性血流感染的Bundles，①植入Bundles，包括完善导管植入核查表；执行手卫生；谨慎选择穿刺点，超声引导下进行穿刺；最大化无菌屏障预防，操作过程中严格无菌操作（手消毒、戴帽子、口罩、无菌手套，穿手术衣，使用含氯消毒液，消毒直径≥20cm，大铺巾覆盖全身），避免原位更换导管；②维护Bundles，包括擦拭接口（洗必泰-乙醇或乙醇15cm）、使用抗生素涂层导管、使用含洗必泰的贴膜、抗生素封管、洗必泰洗澡及尽早拔除不必要的导管；③由经过系统培训、有经验、足够数量的护士看护留置中心静脉导管者，置管时间大于7d且锁骨下静脉不能使用可选用隧道式导管，避免预防性使用抗生素，尽早使用胃肠或外周静脉代替中心静脉导管。
（参考文献略）欢迎
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