剖宫产预防用抗菌药物的研究进展

李林主管药师、执业药师,硕士研究生，毕业于四川大学华西药学院，医院肿瘤科临床药师。现任INRUD中国组高风险用药人群药物管理组成员、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会循证药学学组委员、南充市药学会理事、南充市药事管理质量控制分中心专家、南充市首届食品药品安全专家委员会委员。

主持省、市各级科研项目三项，以第一主研参与省科技厅、省中管局、市科技局课题十余项。参与研究开发丹鹤生血颗粒、替硝唑螺内酯乳膏、芍医院制剂，先后取得四川省食品药品监督管理局生产批件。作为临床药师和肿瘤中心一起成功创建“四川省癌痛规范化治疗示范病房”，为癌痛患者提供用药咨询，为临床合理用药提供指导。以分中心负责人与产科合作完成中国临床试验注册中心注册项目“剖宫产抗生素预防使用时机的多中心随机对照试验”；与临床科室合作开展银杏内酯注射液、尿多酸肽注射液、注射用尿激酶原等药物IV期临床研究（再评价）十余项，为药物安全性、有效性提供证据。参编著作《药物比较与临床合理用药选择：呼吸科疾病手册》等2部，在各级期刊发表文章15篇。

剖宫产预防用抗菌药物的研究进展

李林1,2，，张川2，张利平1谭小勇1，张伶俐2

（1，医院·川北医学院附属第二临床医学院四川南充；2，四川大学华西药学院四川成都）

剖宫产（Cesareandelivery，CD），亦称剖腹产，是指28周以上的妊娠而行剖腹、切开子宫，娩出胎儿者，作为挽救产妇和围产儿生命的有效手段的引入临床，已经成为外科最常见的手术。剖宫产术后最常见的并发症是手术部位感染（Surgicalsiteinfections，SSIs），如切口感染、子宫内膜炎、尿路感染等，发生率高达25%，明显高于其他外科手术[1]。由于大部分SSIs发生在患者出院以后，仅参照出院记录统计，剖宫产术后SSIs被严重低估[2]。一般情况下，SSIs不会威胁患者生命，但是会导致产妇和新生儿的住院时间延长和住院费用增加，因此增加患者的经济负担和健康负担。近十年来，全球各国剖宫产率明显增长，中国剖宫产率高达46.5%，为全球第一位[3]。据统计，美国发生一例SSIs可使患者平均住院日增加10天，平均住院费用增加美元。因此，SSIs已经作为评价剖宫产术性能的指标。“切皮前”是外科指南常规推荐预防用抗菌药物的时机，但CD术是唯一例外，考虑到抗生素可能透过胎盘屏障对新生儿不利，所以产科医师往往推荐在“断脐后”应用窄谱抗菌药物。然而，最新的循证证据显示术前应用抗菌药物能减少产妇术后感染率，且不会对新生儿产生不利影响[4]。因此，最近更新的一些指南推荐切皮前应用抗菌药物。

1剖宫产术后的感染及相关因素

在低收入国家，SSIs是导致剖宫产术后产妇死亡的最主要原因，占所有死因的前五位。术后感染独立且重要的风险因素为剖宫产术本身，发生率为1.1%~25%，是阴道分娩感染风险的5-20倍[5]，急诊和择期剖宫产手术感染的发生率分别为7.5%~29.8%和5.5~17.3%[1]。产妇术后感染并发症包括发热、伤口感染、子宫内膜炎、菌血症、尿路感染和其他严重感染（盆腔脓肿、感染性休克、坏死性筋膜炎、感染性盆腔静脉血栓性静脉炎）。风险因素有：急诊剖宫产、孕周、胎膜早破、孕产妇的经济社会地位、产前访视次数、产前阴道检查和胎儿监测、尿路感染、贫血、术中失血、肥胖、糖尿病、全身麻醉、施术者的经验和手术技巧。胎膜早破是导致产后感染最重要的影响因素，而肥胖是造成伤口感染最重要的因素，也有报道认为细菌性阴道病和产后子宫内膜炎有关。产妇感染并发症和住院时间显著相关，剖宫产术后感染的发生高峰一般在术后第四或五天，大部分的产妇已经出院[2]，仅依据出院记录统计，剖宫产术后的感染发生率可能会被低估。

2剖宫产术后感染常见致病菌

CD术后感染致病菌主要来自下生殖道，通常由多种微生物组成。从感染伤口和子宫内膜分离到的致病菌包括大肠埃希菌、B族链球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、阴道加德菌和阴道支原体等[6]。当这些微生物被监测到，CD术后发生子宫内膜炎和切口感染的风险增加3-8倍[7]，而细菌性阴道炎可使术后子宫内膜炎增加6倍[8]。尽管解脲支原体经常能从上生殖道和伤口中分离，但目前尚不清楚它是否是致病菌。近年来，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌等皮肤的定植寄生菌在污染伤口的检出率不断增加。

3剖宫产预防用抗菌药物是否必要？

预防用抗菌药物是预防外科手术感染的基本原则之一。调查显示，切皮后3h内接受预防性抗菌药物的患者伤口感染的发生率为1.4%，而在切皮前2h给予抗菌药物的患者伤口感染的发生率为0.6%。CD术未预防用药的产妇有15.6%出现产后发热，切口感染的发生率为8.51%，子宫内膜炎发生率为4.62%。年，美国院内感染监测系统（NNIS）报道美国无感染风险剖宫产产妇出现SSIs的发生率为3.35%，高感染风险患者SSIs发生率为8.11%。CD术预防用抗菌药物在减少术后感染方面有优势，不管是高风险人群（如胎膜早破）还是低风险人群（如无胎膜早破）。单次剂量和多次剂量抗菌药物同样有效[10-12]，且常规应用预防性抗菌药物能减少感染的风险超过50%（基线为20-50%）。在一项纳入81个研究的关于剖宫产术后预防性应用抗菌药物系统评价中[13]，特别以产后发热、切口感染、子宫内膜炎、尿路感染、严重感染/死亡、产妇的不良反应和住院时间为结局指标。对于所有剖宫产（择期和急诊），唯一增加的结局指标是产妇的不良反应，但没有统计学意义。对其它的结局指标，应用抗菌药物能显著减少40-65%，子宫内膜炎和切口感染分别减少60-70%和30-65%。表1显示预防性抗菌药物对剖宫产术后发热、切口感染、子宫内膜炎和尿路感染的影响。

表1预防用抗菌药物对剖宫产术后发热、WI、子宫内膜炎和UTI的影响

结局

择期剖宫产

RR(95%CI)

急诊剖宫产

RR(95%CI)

发热

0.49(0.32-0.75)

0.40(0.31-0.51)

切口感染

0.73(0.53-0.99)

0.36(0.26-0.51)

子宫内膜炎

0.38(0.22-0.64)

0.39(0.34-0.46)

尿路感染

0.57(0.29-1.11)

0.43(0.30-0.60)

5剖宫产的预防用抗菌药物方案

预防性抗菌药物的应用在减少产妇感染发生率上显示出优势，因此NICE、ACOG等指南均推荐剖宫产应预防应用抗菌药物。但是临床医师面临新的问题：（1）选择什么品种更合适？（2）哪种给药途径更合理？（3）什么剂量和疗程最合适？（4）何时是抗菌药物使用最佳时机？

5.1品种选择

许多的临床试验显示，CD术产妇能从预防性抗菌药物中获益。已报道许多抗菌药物均能减少产后感染的发生率，如青霉素、氨苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、亚胺培南、甲硝唑、克林霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢雷特、头孢尼西、头孢呋辛、头孢他啶、头孢西丁、头孢孟多、头孢拉定、头孢替坦和头孢噻肟，单独或联合用药。这些药物有的抗菌谱较窄（甲硝唑、庆大霉素），有的对厌氧菌有活性（头孢呋辛、头孢替坦），有的是广谱抗菌药物（亚胺培南）。因为有数量众多临床试验作参考，有不同治疗有效的药物作比较，研究者们试图为最佳的剖宫产预防性抗菌药物制定一个标准。理论上，最佳的药物治疗方案应具备以下特点：（1）在设计良好的随机双盲的前瞻性研究中被证明有效；（2）对大多数致病菌有抗菌活性；（3）在整个手术期间，能达到足够的血药浓度和组织浓度；（4）不容易发生耐药；（5）价格便宜；（6）耐受性好。在很多方面，青霉素和头孢菌素符合这些标准，很多研究者在应用这些药物作为剖宫产的预防性抗菌药物。一项纳入51个临床试验（-年）的系统评价发现[14]：在减少产妇术后子宫内膜炎发生率上，氨苄西林和头孢菌素的疗效相似[OR=1.27，95%CI(0.84-1.93)]，氨苄西林和第二、三代头孢菌素比较没有差异[OR=0.83，95%CI(0.54-1.26)]，第一代头孢菌素和第二、三代头孢菌素也没有差异[OR=1.21，95%CI(0.97-1.51)]。因此，可以认为氨苄西林和第一代头孢菌素是剖宫产预防性抗菌药物最合适的抗菌药物。由于氨苄西林的半衰期短，可能不太合适作为外科手术的预防用药，故指南更倾向于推荐第一代头孢菌素，如头孢唑啉。

5.2使用时机

因为第一代头孢菌素和其它广谱抗菌药物相比具有相同的疗效且价格更便宜，Cochrane数据库、ACOG和CDC等指南曾一度推荐剖宫产手术预防性抗菌药物在断脐后应用，首选方案是第一代头孢菌素（如头孢唑啉）。然而，最新的循证证据显示术前应用广谱抗菌药物不仅能减少母体的感染率，而且不会对新生儿产生不利影响。因此，最近更新的一些指南倾向于推荐切皮前应用抗菌药物。然而即使抗菌药物常规预防性应用（术中/术后），剖宫产产妇术后仍有10%继发感染和15%出现发热。因此，预防性抗菌药物的使用时机引起比较大的争论[1]。

在国内众多的指南和规范性文件中也有不一致的推荐意见：①中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组撰写的《妇产科抗生素使用指南》[15]中认为“产科术前预防性抗生素的应用以第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟+甲硝唑为宜”。②“卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知”[卫办医政发()38号]要求“剖宫产应用第一代头孢菌素(结扎脐带后给药)”。③“剖宫产手术围手术期预防用抗菌药物管理实施细则(征求意见稿)”第十二条规定“预防用药时机，一般应在钳夹脐带后立即静脉应用抗菌药物”。④“计划性剖宫产临床路径(版)”认为“预防性用药时间为断脐后使用”。

由于标准的不一致性，有的医疗机构倾向于术前用药，有的医疗机构倾向于术后用药，甚至同一医疗机构内部也会产生分歧。然而，国内的大多数医疗机构，绝大部分的临床医师，剖宫产预防性抗菌药物应用时机是“夹闭脐带后”。美国一项最新的针对产妇和产科医生的调查显示（反馈率为25%），84%产妇和医生承认在剖宫产术前应用过抗菌药物，中国尚没有这方面的调查数据。预防性应用抗菌药物的目的不是为了消毒组织，而是作为减少手术中带入微生物的一种手段。抗生素使用的目的是在微生物污染前达到有效组织浓度，并且最佳的方案应该具有长效、价廉、低毒。氨苄西林给药后5分钟即在脐带血中达到B族链球菌杀菌浓度[16]，而头孢唑啉给药后30分钟即在胎儿血中达到B族链球菌的最低抑菌浓度[17]。由于担心胎儿不必要的暴露可能掩盖胎儿的感染，导致新生儿败血症和耐药菌株感染的增加。有研究报道，术前预防性抗菌药物的使用可减少暴露于抗菌药物的婴儿肠道初始定植菌，但不会促进β-内酰胺酶耐药菌定植。此外，有研究证实，在子宫内暴露于抗菌药物与幼年出现过敏性疾病呈相关性，如儿童早期哮喘。因此，常规推荐剖宫产预防性抗菌药物在断脐后静脉滴注。

最近的一项系统评价[18]对这些临床试验进行meta分析，共纳入名孕产妇和名新生儿，术前用药较术中用药能减少41%子宫内膜炎发生[RR=0.59，95%CI(0.37-0.94)]，但没有显著减少伤口感染[RR=0.71，95%CI(0.44-1.14)]、产褥病率[RR=0.94，95%CI(0.46-1.95)]、新生儿败血症[RR=0.81，95%CI(0.47-1.41)]、诊断新生儿败血症[RR=0.93，95%CI(0.71-1.21)]、新生儿ICU入住率[RR=0.92，95%CI(0.65-1.28)]，没有显著增加产妇肾盂肾炎[RR=1.09，95%CI(0.49-2.43)]、新生儿肺炎[RR=3.36，95%CI(0.55-20.47)]。然而，临床试验的数量仍比较少，样本量较小，没有考虑胎儿暴露于抗菌药物的长期影响，有必要开展更多的临床试验进一步探讨。

此外，一些观察性研究也支持切皮前应用预防性抗菌药物。一项回顾性队列研究[19]，一共纳入例单胎妊娠的患者，预防性抗菌药物使用时机由断脐后调整到切皮前，SSIs减少60%，子宫内膜炎减少50%，蜂窝组织炎增加80%。另一项研究[20]，观察调整预防性抗菌药物由断脐后调整到切皮前两段时间，每组超过例剖宫产患者，均使用头孢唑啉，新生儿没有副作用。断脐后（n=）预防性抗菌药物子宫内膜炎发生率为3.9%，切皮前（n=）发生率为2.2%[OR=0.61，95%CI(0.47-0.79)]。断脐后切口感染发生率3.6%，切皮前2.5%[OR=0.70，95%CI(0.55-0.90)，P=0.]。但在择期剖宫产切皮前选用头孢唑啉没有显著减少总体感染率和子宫内膜炎。

然而，在“新生儿败血症”上，存在互相矛盾的结果。两项研究，一项大样本的队列研究[21]纳入个婴儿，一项小样本的病例对照研究[22]纳入个婴儿，报道了暴露组vs非暴露组新生儿败血症发生率相似。另两项研究，一项回顾性研究[22]纳入35位孕产妇，一项研究[23]27位孕产妇被随访，暴露组新生儿对氨苄西林耐药的非链球菌感染的发生率明显增加。

因此，如果不考虑胎儿暴露于抗菌药物的长期影响，以实用性作为出发点，术前给予抗菌药物更方便，且不容易被医务人员忽略，同时考虑到术前给予抗菌药物可能使SSIs降到最低，特别是如果术中发生并发症，术前给药似乎更合理。

5.3给药途径

在剖宫产预防性抗菌药物给药途径中，最常见的是全身给药，在术前或术中或术后静脉滴注。术中宫腔和腹腔灌注抗菌药物也有文献报道，0.5%mL甲硝唑冲洗宫腔、子宫切口周围，保留药液3min并吸净大部分药液以暴露手术野，能够有效减少产褥感染和预防子宫内膜异位症[24]。

5.4疗程

一些指南推荐预防性抗菌药物多次剂量应用，但一次剂量术中给药可能是足够的，多次剂量的方案不会比一次剂量方案给患者带来更多的益处，更可能使患者承受潜在的细菌耐药性增加风险。此外，一次剂量方案价格更便宜，对于资源不足的国家，可以应确保剖宫产术患者能常规应用。

5.5剂量

随着产妇体重的增加，根据体重或体重指数(BMI)个体化调整抗生素的用量，可能是预防剖宫产后手术部位感染的关键因素之一。一项前瞻性队列研究，纳入29例拟接受剖宫产的足月(大于37周)单胎妊娠产妇，将产妇分为偏瘦(BMI＜30kg/m2)、肥胖(BMI30~39.9kg/m2)或极胖(BMI≥40kg/m2)三组，所有产妇均在剖宫产切皮之前接受了2g头孢唑啉静脉输注30~60分钟。在偏瘦组中，切皮时脂肪组织中的头孢唑啉平均浓度为9.4μg/g，而肥胖组为6.4μg/g(降低32%，P=0.)，极胖组为4.4μg/g(降低53%，P0.)。部分肥胖产妇的组织抗生素浓度低于防止耐药所必需的最低剂量。这项研究的样本量偏小，没有足够的数据来确定当体重或BMI达到什么样的水平时就应该增加抗生素的用量。部分指南推荐BMI大于35的产妇应给予双倍剂量的预防性抗菌药物，尚需临床试验证实。

5.6过敏患者的替代方案

抗菌药物有导致过敏的风险，其确切的发生率尚不清楚，最常见的是青霉素和头孢菌素，这恰恰是剖宫产最常用的预防性抗菌药物。患者对头孢菌素或青霉素过敏，可选择克林霉素或阿奇霉素作为替代方案。剖宫产预防性抗菌药物的二线药物首选阿奇霉素，其半衰期长（68h），组织浓度高，几乎很少通过胎盘屏障[25]。此外，由于阿奇霉素主要对需氧菌、厌氧菌、解脲支原体有活性，这些研究中较其他抗菌药物能显著减少子宫内膜炎和WI发生率。甲硝唑比阿奇霉素便宜，但20%早产儿会有解脲支原体菌血症，这暗示新生儿感染和肺支气管发育不良相关。包含阿奇霉素的广谱预防性抗菌药物方案，可能防治新生儿败血症和慢性肺疾病，尽管这没有被证实。一系列医疗机构监测数据表明基于阿奇霉素广谱预防性抗菌药物方案可用于剖宫产预防用药。

6结论

随着世界范围内剖宫产率逐年升高，术后感染已成为患者一项重要的健康负担和经济负担，原因在于同顺产或其他外科手术相比较，剖宫产手术术后感染率（SSI,WI,UTI）更高。尽管强力的证据支持预防性抗菌药物能有效降低剖宫产术后产妇感染的发生率，但由于担心对新生儿的影响，一般推荐窄谱抗菌药物在断脐后应用，而不是像一般大手术推荐在切皮前应用广谱抗菌药物。最近的证据表明，切皮前应用广谱抗菌药物比断脐后应用窄谱抗菌药物，更能降低剖宫产术后感染率，而新生儿感染率不受影响。这条策略被美国妇产科学会、英国国家卫生与临床优化研究所、加拿大妇产科医生协会等指南采纳，但很多国家妇产科抗菌药物应用指南还没进行调整。不过广谱抗菌药物联合应用方案/切皮前vs窄谱抗菌药物/断脐后的效果尚未被验证，迫切需要开展明确的临床研究证实。此类临床试验需要同时了解产妇和新生儿的感染率，并长期随访新生儿，同时需要考虑到外科技术（缝合材料、外科引流），剖宫产的类型（择期vs急诊；首次vs再次；伴或不伴产程活跃）和子宫内膜炎的状况等因素的影响。

[1]RonaldFL,JackS,JuanPK,etal.CurrentDebateontheUseofAntibioticProphylaxisforCesareanSection[J].BJOG,,(2):–.

[2]LethRA,M?llerJK,ThomsenRW,etal.Riskofselectedpostpartuminfectionsaftercesareansection

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