Pediatrics丨反复尿路感染,元凶

编译/陈美婷

▼预防性抗生素：是利是弊？

尿路感染后诊断为膀胱输尿管反流（VUR）的患儿通常会预防性使用抗生素治疗，降低复发性尿路感染（rUTI）的风险。尽管近年对预防性使用抗生素有所争议，但最近的VUR患儿的随机干预临床试验（RIVUR）发现预防性使用复方新诺明（TMP-SMX，TSP）的患儿相比安慰剂组，其复发性发热或有症状的尿路感染（F/SUTI）的发生率较低。

RIVUR试验还发现，首次复发的大肠杆菌尿路感染，在TSP组中有63%对TMP-SMX耐药，而安慰剂组耐药比例仅19%。然而RIVUR研究有不少局限性，如忽略尿路感染耐药的模式等，本项研究的目的是在RIVUR试验中明确复发性F/SUTI的抗生素耐药模式，并明确对TMP-SMX耐药的尿路感染是否会降低TSP预防复发性F/SUTI的疗效。

▼方法

在RIVUR试验中选取名有完整的UTI耐药资料的患儿，其中TSP组名，安慰剂组名。

研究持续18~24个月，在进入研究6个月后评估复发情况，并比较前6个月和后6个月复发及TMP-SMX耐药的情况。

▼结果：耐药与复发，剪不断理还乱

复发性尿路感染的特点

表1总结了本项研究中复发性尿路感染的特点。本研究中共有名患儿无复发性F/SUTI，而名（18%）患儿至少有一次复发性F/SUTI，很多患儿多次复发，27名患儿复发2次，5名患儿复发3次，5名患儿复发4次。67%的复发以发热为主要临床表现，分离到的病原体主要是大肠杆菌（82%）。多数的尿路感染患儿以门诊治疗为主，35%的患儿需要住院治疗。

表1rUTI的特点

复发性F/SUTI的抗生素敏感性

在名至少复发1次的患儿中，45%是由TMP-SMX耐药病原体所致，而55%则是TMP-SMX敏感病原体。在实验组中的患儿更可能感染TMP-SMX耐药的病原体（76%），而对照组仅28%。

然而实验组和对照组的耐药菌所致感染随着病程延长显著下降，在开始的6个月内，TSP组内有96%的复发性F/SUTI是耐药菌，而最后6个月仅38%为耐药菌，安慰剂组则从32%下降至11%，如图1所示。图2为复发性F/SUTI的抗生素敏感谱，TMP-SMX耐药和氨苄西林/阿莫西林、喹诺酮、头孢吡肟的耐药性均显著相关。

图1实验组和对照组中随着病程延长rUTI的比例变化

图2复发性F/SUTI的抗生素敏感性和TMP-SMX耐药的关系

儿童TSP组内TMP-SMX耐药指数与UTI复发的关联

在实验组内，TMP-SMX耐药指数和复发性F/SUTI并不相关，而组内的TMP-SMX耐药的患儿，13%患复发性F/SUTI，TMP-SMX敏感的患儿中复发性F/SUTI的比例则为12%。

根据年龄、种族、VUR级别等修正的复发性F/SUTI生存分析如图3所示，比较了组内TMP-SMX耐药和敏感的两个亚组，危险比（HR）为1.38，多数耐药的复发性F/SUTI发生在病程早期，而敏感的亚组则分布范围较广，而两个亚组总体分布比例是相近的。

图3实验组内TMP-SMX耐药和敏感比例的复发性F/SUTI生存分析

▼讨论：元凶果真是耐药吗？

从RIVUR队列的数据中发现TSP治疗的患儿中更好发rUTI，原因是TMP-SMX耐药，但TMP-SMX耐药性rUTI的发生率相比安慰剂组轻微升高（9%vs6%），随着病程延长，TMP-SMX耐药的复发性F/SUTI比例下降。而在TSP组内，复发性F/SUTI的发生率在TMP-SMX耐药和敏感两组间无显著差异。

先前的随机对照试验和本次研究均表明，预防性应用抗生素防止rUTI时复发率会升高，可能与细菌产生了广谱的β内酰胺酶（ESBL）相关。本次研究发现抗生素耐药和敏感的感染病原体不同之处主要是肠球菌，当排除肠球菌感染后，两组间大肠杆菌感染的比例是相近的。

我们还发现TMP-SMX耐药的时间规律，可能和服药的依从性下降相关，在开始2个月内依从性高达90%，而在最后2个月依从性下降至59%，我们猜想TMP-SMX耐药的rUTI随着药物暴露的下降而下降，但是在安慰剂组也有类似的趋势，故依从性不能完全解释变化趋势的全貌。

还有一个重要的问题是，预防性使用的抗生素耐药时，rUTI是否更易发生，Craig等报道对于TMP-SMX敏感者，实验组的rUTI发生率显著下降，而在耐药组，TSP则无效，而也有学者建议预防性选取抗生素应和治疗UTI不一样，耐药的肠道菌群可能会增加预防性用药的耐药风险，尽管我们研究认为组间UTI发生率相近，即TMP-SMX仍是预防性使用抗生素的合理选择，但临床上选用抗生素会考虑一系列因素，包括患儿的年龄、过敏史、医生的经验、药物治疗史等。

资料来源

NelsonCPetal.AntimicrobialResistanceandUrinaryTractInfectionRecurrence[J].Pediatrics.Mar11.peds.-.

责任编辑：张旭

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